Prizma is indicated  for  the  treatment  of  the  following  infections  in adults and  children  over  2  years of age (see sections 4.2 and 5.1): 

Adults and adolescents  

•  Severe pneumonia including hospital‐acquired and ventilator‐associated pneumonia
•   Complicated urinary tract infections (including pyelonephritis)
•  Complicated intra‐abdominal infections
•   Complicated skin and soft tissue infections (including diabetic foot infections) 

Treatment  of  patients with  bacteraemia  that  occurs  in association with,  or is  suspected  to  be   associated with, any of the infections listed above.  Prizma may be used in the management of neutropenic patients with fever suspected to be due  to a bacterial infection.  

Note:  Use  for  bacteraemia  due  to  extended‐beta‐lactamase  (ESBL)  producing E.  coli and K.  pneumoniae (ceftriaxone  non‐susceptible),  is  not  recommended  in  adult  patients,  see  section  5.1. 

Children 2 to 12 years of age 

• Complicated intra‐abdominal infections  

Prizma may be used in the management of neutropenic children with fever suspected to be due  to a bacterial infection. 

Consideration  should  be  given  to  official  guidance  on  the  appropriate  use  of  antibacterial  agents. 

Posology 

The dose and frequency of Prizma depends on the severity and localisation of the infection and  expected pathogens. 

Adult and adolescent patients  

Infections 

The usual dose is 4 g piperacillin/0.5 g tazobactam given every 8 hours.  

For nosocomial pneumonia and bacterial infections in neutropenic patients, the recommended dose is 4 g piperacillin/0.5 g tazobactam administered every 6 hours. This regimen may also be  applicable to treat patients with other indicated infections when particularly severe. 

The following table summarises the treatment frequency and the recommended dose for adult  and adolescent patients by indication or condition:  

Treatment frequency	Prizma 4 g/0.5 g
Every 6 hours	Severe pneumonia
	Neutropenic adults with fever suspected to be due to a bacterial infection.
Every 8 hours	Complicated urinary tract infections (including pyelonephritis)
	Complicated intra‐abdominal infections
	Skin and soft tissue infections (including diabetic foot infections

Patients with renal impairment 

The intravenous  dose  should  be adjusted  to  the  degree  of actual  renal impairment as  follows  (each patient must be monitored closely for signs of substance toxicity; medicinal product dose  and interval should be adjusted accordingly): 

Creatinine clearance (ml/min)	Prizma (recommended dose)
> 40	No dose adjustment necessary
20‐40	Maximum dose suggested: 4 g/0.5 g every 8 hours
< 20	Maximum dose suggested: 4 g/0.5 g every 12 hours

For patients on haemodialysis, one additional dose of piperacillin/tazobactam 2 g/0.25 g should  be  administered  following  each  dialysis  period,  because  haemodialysis  removes  30%‐50%  of  piperacillin in 4 hours.  

Patients with hepatic impairment 

No dose adjustment is necessary (see section 5.2). 

Elderly patients  

No  dose  adjustment  is required for the elderly  with  normal  renal  function  or  creatinine  clearance values above 40 ml/min. 

Paediatric population (2‐12 years of age) 

Infections 

The  following  table  summarises  the  treatment  frequency  and  the  dose  per  body  weight  for  paediatric patients 2‐12 years of age by indication or condition: 

Dose per weight and treatment frequency	Indication/condition
80 mg Piperacillin/10 mg Tazobactam per kg body weight /every 6 hours	Neutropenic children with fever suspected to be due to bacterial infections*
100 mg Piperacillin/12.5 mg Tazobactam per kg body weight/every 8 hours	Complicated intra‐abdominal infections*

* Not to exceed the maximum 4 g/0.5 g per dose over 30 minutes.

Patients with renal impairment

The intravenous dose should be adjusted to the degree of actual renal impairment as follows (each patient must be monitored closely for signs of substance toxicity; medicinal product dose and interval should be adjusted accordingly):

Creatinine clearance (ml/min)	Prizma (recommended dose)
> 50	No dose adjustment needed.
≤ 50	70 mg piperacillin/ 8.75 mg tazobactam/kg every 8 hours.

For children on haemodialysis, one additional dose of 40 mg piperacillin/5 mg tazobactam/kg should be administered following each dialysis period.

Use in children aged below 2 years  

The  safety  and  efficacy  of  piperacillin/tazobactam  in  children  0‐  2  years  of  age  has  not  been  established. 

No data from controlled clinical studies are available. 

Treatment duration 

The usual duration of treatment for most indications is in the range of 5‐14 days. However, the  duration of treatment should be guided by the severity of the infection, the pathogen(s) and the  patient's clinical and bacteriological progress. 

Method of administration  

Prizma 2 g/0.25 g is administered by intravenous infusion (over 30 minutes).  

For instructions on reconstitution of  the medicinal  product  before administration,  see  section  6.6.   

 

Hypersensitivity to the active substances, any other penicillin‐antibacterial agent or to any of the excipients listed in section 6.1. History of acute severe allergic reaction to any other beta‐lactam active substances (e.g. cephalosporin, monobactam or carbapenem).

The selection of piperacillin/tazobactam to treat an individual patient should take into account the  appropriateness of using a broad‐spectrum semi‐synthetic penicillin based on  factors such as the  severity of the infection and the prevalence of resistance to other suitable antibacterial agents. 

Before initiating therapy with piperacillin/tazobactam, careful inquiry should be made concerning  previous  hypersensitivity  reactions  to  penicillins,  other  beta‐lactam  agents  (e.g.  cephalosporin,  monobactam or carbapenem) and other allergens. Serious and occasionally  fatal hypersensitivity  (anaphylactic/anaphylactoid [including shock]) reactions have been reported in patients receiving therapy with penicillins, including piperacillin/tazobactam. These reactions are more likely to occur  in  persons  with  a  history  of  sensitivity  to  multiple  allergens.  Serious  hypersensitivity  reactions  require  the  discontinuation of  the antibiotic, and may  require administration  of epinephrine and  other emergency measures. 

Piperacillin/tazobactam may cause severe cutaneous adverse  reactions,  such as Stevens‐Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis,   reaction with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalised exanthematous pustulosis (see section 4.8). If patients develop a skin rash   they should be monitored closely and piperacillin/tazobactam discontinued if lesions progress. 

Antibiotic‐induced pseudomembranous colitis may be manifested by severe, persistent diarrhoea  which  may  be  life‐threatening.  The  onset  of  pseudomembranous  colitis  symptoms  may  occur  during  or  after  antibacterial  treatment.  In  these  cases  piperacillin/tazobactam,  should  be  discontinued. 

Therapy with piperacillin/tazobactam may result in the emergence of resistant organisms, which might cause super‐infections. 

Bleeding manifestations  have  occurred  in  some  patients  receiving  beta‐lactam antibiotics. These reactions sometimes have been associated  with abnormalities of coagulation tests, such as clotting  time,  platelet  aggregation  and  prothrombin  time,  and  are  more  likely  to  occur  in  patients  with  renal  failure.  If  bleeding  manifestations  occur,  the  antibiotic  should  be  discontinued  and  appropriate therapy instituted. 

Leukopenia and neutropenia may occur, especially during prolonged  therapy;  therefore, periodic assessment of haematopoietic

 function should be performed. 

As  with  treatment  with  other  penicillins,  neurological  complications  in  the  form  of  convulsions (seizures) may occur when high doses  are administered, especially in patients with impaired renal  function (see section 4.8). 

Prizma  contains  sodium.  Each  vial  contains  108.1  mg  sodium.  This  should  be  taken  into  consideration for patients who are on a controlled‐sodium diet.

Hypokalaemia may occur in patients with low potassium reserves or those receiving concomitant  medicinal products that may lower potassium  levels; periodic electrolyte determinations may be  advisable in such patients. 

Renal Impairment  

Due to its potential nephrotoxicity  (see section 4.8), piperacillin/tazobactam should be used with  care  in  patients  with  renal  impairment  or  in  hemodialysis  patients.  Intravenous  dosages  and  administration  intervals  should  be  adjusted  to  the  degree  of  renal  function  impairment  (see  section 4.2).

  In  a  secondary  analysis  using  data  from  a  large  multicenter,  randomized‐controlled  trial  when glomerular filtration rate (GFR) was  examined after administration of frequently used antibiotics in  critically  ill  patients,  the  use  of  piperacillin/tazobactam  was  associated  with  a  lower  rate  of  reversible  GFR  improvement  compared  with  the  other  antibiotics.  This  secondary  analysis concluded that piperacillin/tazobactam  was a cause of delayed renal recovery in these patients.  Combined  use  of  piperacillin/tazobactam  and  vancomycin  may  be  associated  with  an  increased  incidence of acute kidney injury (see section 4.5).  

 

Non‐depolarising muscle relaxants  

Piperacillin when used concomitantly with vecuronium has been implicated in the prolongation of  the  neuromuscular  blockade  of  vecuronium.  Due  to  their  similar  mechanisms  of  action,  it  is  expected  that  the  neuromuscular  blockade  produced  by  any  of  the  non‐depolarising  muscle  relaxants could be prolonged in the presence of piperacillin. 

Anticoagulants  

During simultaneous administration of heparin, oral anticoagulants and other substances that may affect the blood coagulation system  including thrombocyte function, appropriate coagulation tests  should be performed more frequently and monitored regularly. 

Methotrexate  

Piperacillin  may  reduce  the  excretion  of  methotrexate;  therefore,  serum  levels  of  methotrexate should be monitored in patients 

to avoid substance toxicity. 

Probenecid  

As  with  other  penicillins,  concurrent  administration  of  probenecid  and  piperacillin/tazobactam  produces  a  longer  half‐life  and  lower  renal  clearance  for  both  piperacillin  and  tazobactam;  however, peak plasma concentrations of either substances are unaffected.  

Aminoglycosides  

Piperacillin,  either  alone  or  with  tazobactam,  did  not  significantly  alter  the  pharmacokinetics  of  tobramycin in  subjects with normal  renal  function and with mild or moderate  renal impairment.  The  pharmacokinetics  of  piperacillin,  tazobactam,  and  the  M1  metabolite  were  also  not  significantly altered by tobramycin administration. 

The inactivation of tobramycin and gentamicin by piperacillin has been demonstrated in patients  with severe renal impairment.  

For  information  related  to  the  administration  of  piperacillin/tazobactam  with  aminoglycosides  please refer to sections 6.2 and 6.6.  

Vancomycin 

Studies  have  detected  an  increased  incidence  of  acute  kidney  injury  in  patients  concomitantly  administered  piperacillin/tazobactam  and  vancomycin  as  compared  to  vancomycin  alone  (see  section  4.4).  Some  of  these  studies  have  reported  that  the  interaction  is  vancomycin  dose‐ dependent.

  No  pharmacokinetic  interactions  have  been  noted  between  piperacillin/tazobactam  and  vancomycin. 

Effects on laboratory tests 

Non‐enzymatic methods  of measuring  urinary  glucose may lead  to false‐positive  results, as with  other  penicillins.  Therefore,  enzymatic  urinary  glucose  measurement  is  required  under  piperacillin/tazobactam therapy. 

A  number  of  chemical  urine  protein  measurement  methods  may  lead  to  false‐positive  results. Protein measurement with

 dip sticks is not affected.  

The direct Coombs test may be positive. 

Bio‐Rad  Laboratories  Platelia  Aspergillus  EIA  tests  may  lead  to  false‐positive  results  for  patients  receiving  piperacillin/tazobactam.  Cross‐reactions  with  non‐Aspergillus  polysaccharides  and  polyfuranoses with Bio‐Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA test have been reported.  

Positive test results for the assays listed above in patients receiving piperacillin/tazobactam should  be confirmed by other diagnostic methods. 

Pregnancy  

There  are no or a limited  amount of  data  from  the use of  piperacillin/tazobactam  in  pregnant  women.  

Studies in animals have shown developmental toxicity, but no evidence of teratogenicity, at doses  that are maternally toxic (see section 5.3).  

Piperacillin and tazobactam cross the placenta. Piperacillin/tazobactam should only be used during pregnancy if clearly indicated, i.e. only if the

 expected benefit outweighs the possible risks to the  pregnant woman and foetus. 

Breast‐feeding  

Piperacillin is excreted in low concentrations in human milk; tazobactam concentrations in human  milk have not been studied. Women who are breast‐feeding should be treated only if the expected  benefit outweighs the possible risks to the woman and child. 

Fertility  

A fertility study in rats showed no effect on fertility and mating after intraperitoneal administration of tazobactam or the combination piperacillin/tazobactam (see section 5.3).

No studies on the effect on the ability to drive and use machines have been performed.

The most commonly reported adverse reaction is diarrhoea (occurring in 1 patient out of 10). 

Among  the  most  serious  adverse  reactions  pseudo‐membranous  colitis  and  toxic  epidermal  necrolysis  occur  in  1  to  10  patients  in  10,000.  The  frequencies  for  pancytopenia,  anaphylactic  shock and Stevens‐Johnson syndrome cannot be estimated from the currently available data. 

In  the  following  table, adverse  reactions are listed by system organ class and MedDRA‐preferred  term. Within each  frequency  grouping,  undesirable effects  are  presented  in  order  of  decreasing  seriousness.

System Organ Class	Very common (≥ 1/10)	Common (≥ 1/100 to < 1/10)	Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100)	Rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000)	Frequency not known (cannot be estimated from available data)
Infections and infestations		candida infection *		pseudo‐ membranous colitis
Blood and lymphatic system disorders		thrombocytopenia, anaemia*	leukopenia	agranulocytosis	pancytopenia*, neutropenia, haemolytic anaemia*, thrombocytosis*, eosinophilia*
Immune system disorders					anaphylactoid shock*, anaphylactic shock*, anaphylactoid reaction*, anaphylactic reaction*, hypersensitivity*
Metabolism and nutrition disorders			hypokalaemia
Psychiatric disorders		insomnia			delirium*
Nervous system disorders		headache	seizure*
Vascular disorders			hypotension, phlebitis, thrombophlebitis, flushing
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders				epistaxis	eosinophilic pneumonia
Gastrointestinal disorders	diarrhoea	abdominal pain, vomiting, constipation, nausea, dyspepsia		stomatitis
Hepatobiliary disorders					hepatitis*, jaundice
Skin and subcutaneous tissue disorders		rash, pruritus	erythema multiforme*, urticaria, rash maculopapular*	toxic epidermal necrolysis*	Stevens‐Johnson syndrome*, dermatitis exfoliative, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)*, acute generalised exanthematous pustulosis (AGEP)*, dermatitis bullous, purpura
Musculoskeletal and connective tissue disorders			arthralgia, myalgia
Renal and urinary disorders					renal failure, tubulointerstitial nephritis*
General disorders and administration site conditions		pyrexia, injection site reaction	chills
Investigations		alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, protein total decreased, blood albumin decreased, Coombs direct test positive, blood creatinine increased, blood alkaline phosphatase increased, blood urea increased, activated partial thromboplastin time prolonged	blood glucose decreased, blood bilirubin increased, prothrombin time prolonged		bleeding time prolonged, gamma‐ glutamyltransferase increased

*ADR identified post marketing

Piperacillin therapy has been associated with an increased incidence of fever and rash in cystic fibrosis patients.

Beta‐lactam antibiotic class effects

Beta‐lactam  antibiotics,  including  piperacillin  tazobactam,  may  lead  to  manifestations  of  encephalopathy and convulsions (see section 4.4).

Reporting of suspected adverse reactions 

Reporting  suspected  adverse  reactions  after  authorisation  of  the  medicinal  product  is  important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product.  Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via: 

• Saudi Arabia 

The National Pharmacovigilance Centre (NPC) 

  SFDA Call Center: 19999 

E‐mail: npc.drug@sfda.gov.sa

Website: https://ade.sfda.gov.sa

• Other GCC States  Please contact the relevant competent authority.

 

Symptoms  

There have been post‐marketing reports of overdose with piperacillin/tazobactam. The majority of  those  events  experienced,  including  nausea,  vomiting,  and  diarrhoea,  have  also  been  reported  with  the  usual  recommended  dose.  Patients  may  experience  neuromuscular  excitability  or  convulsions  if  higher  than  recommended  doses  are  given  intravenously  (particularly  in  the  presence of renal failure). 

Treatment  

In the event of an overdose, piperacillin/tazobactam treatment should be discontinued. No specific  antidote is known.  Treatment should be supportive and symptomatic according to the patient's clinical presentation. 

Excessive  serum  concentrations  of  either  piperacillin  or  tazobactam  may  be  reduced  by  haemodialysis (see section 4.4). 

Pharmacotherapeutic group: Antibacterials for systemic use, Combinations of penicillins incl. beta‐ lactamase inhibitors; ATC code: J01C R05

Mechanism of action  

Piperacillin, a broad‐spectrum, semisynthetic penicillin exerts bactericidal activity by inhibition of  both septum and cell‐wall synthesis. 

Tazobactam,  a  beta‐lactam  structurally  related  to  penicillins,  is  an  inhibitor  of  many  beta‐ lactamases,  which  commonly  cause  resistance  to  penicillins  and  cephalosporins  but  it  does  not  inhibit AmpC enzymes or metallo beta‐lactamases. Tazobactam extends the antibiotic spectrum of  piperacillin  to  include  many  beta‐lactamase‐producing  bacteria that  have  acquired  resistance  to  piperacillin alone. 

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic relationship  

The  time  above  the  minimum  inhibitory  concentration  (T>MIC)  is  considered  to  be  the  major pharmacodynamic determinant 

of efficacy for piperacillin. 

Mechanism of resistance  

The two main mechanisms of resistance to piperacillin/tazobactam are: 

• Inactivation  of  the  piperacillin  component  by  those  beta‐lactamases  that  are  not  inhibited  by  tazobactam: beta‐lactamases in the Molecular class B, C and D. In addition, tazobactam does not  provide protection against extended‐spectrum beta‐lactamases (ESBLs) in the Molecular class A  and D enzyme groups. 
•   Alteration of penicillin‐binding proteins  (PBPs), which  results in  the  reduction of  the affinity of  piperacillin for the molecular target in bacteria.                                                                                                                                                  Additionally, alterations  in  bacterial membrane  permeability, as well as expression  of multi‐drug efflux pumps,  may cause or contribute to bacterial resistance to piperacillin/tazobactam, especially  in Gram‐negative bacteria. 

Breakpoints  

EUCAST Clinical MIC Breakpoints for piperacillin/tazobactam (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, valid from 2020‐01‐01). For Susceptibility Testing Purposes, the Concentration of Tazobactam is Fixed at 4 mg/l
Pathogen	Species‐related breakpoints (S≤/R>), mg/L of piperacillin
Enterobacterales (formerly Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	<0.001/161
Staphylococcus species	_2
Enterococcus species	_3
Streptococcus Groups A, B, C, and G	_4
Streptococcus pneumoniae	_5
Viridans group streptococci	_6
Haemophilus influenzae	0.25/0.25
Moraxella catarrhalis	_7
Gram‐positive anaerobes (except Clostridioides difficile)	8/16
Gram‐negative anaerobes	8/16
Non‐species related (PK/PD) breakpoints	4/16
1 For several agents, EUCAST has introduced breakpoints which categorise wild‐type organisms (organisms without phenotypically detectable acquired resistance mechanisms to the agent) as "Susceptible, increased exposure (I)" instead of "Susceptible, standard dosing regimen (S)". Susceptible breakpoints for these organism‐agent combinations are listed as arbitrary, "off scale" breakpoints of S ≤ 0.001 mg/L. 2 Most staphylococci are penicillinase producers, and some are methicillin resistant. Either mechanism renders them resistant to benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, ampicillin, amoxicillin, piperacillin and ticarcillin. Staphylococci that test susceptible to benzylpenicillin and cefoxitin can be reported susceptible to all penicillins. Staphylococci that test resistant to benzylpenicillin but susceptible to cefoxitin are susceptible to β‐lactamase inhibitor combinations, the isoxazolylpenicillins (oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin and flucloxacillin) and nafcillin. For agents given orally, care to achieve sufficient exposure at the site of the infection should be exercised. Staphylococci that test resistant to cefoxitin are resistant to all penicillins. Ampicillin susceptible S. saprophyticus are mecA‐negative and susceptible to ampicillin, amoxicillin and piperacillin (without or with a beta‐lactamase inhibitor). 3 Susceptibility to ampicillin, amoxicillin and piperacillin (with and without beta‐lactamase inhibitor) can be inferred from ampicillin. Ampicillin resistance is uncommon in E. faecalis (confirm with MIC) but common in E. faecium. 4 The susceptibility of Streptococcus groups A, B, C and G to penicillins is inferred from the benzylpenicillin susceptibility with the exception of phenoxymethylpenicillin and isoxazolylpenicillins for Streptococcus group B. Streptococcus groups A, B, C and G do not produce beta‐lactamase. The addition of a beta‐lactamase inhibitor does not add clinical benefit. 5 The oxacillin 1 µg disk screen test or a benzylpenicillin MIC test shall be used to exclude beta‐lactam resistance mechanisms. When the screen is negative (oxacillin inhibition zone ≥20 mm, or benzylpenicillin MIC ≤0.06 mg/L) all beta‐lactam agents for which clinical breakpoints are available, including those with “Note” can be reported susceptible without further testing, except for cefaclor, which if reported, should be reported as “susceptible, increased exposure” (I). Streptococcus pneumoniae do not produce beta‐lactamase. The addition of a beta‐lactamase inhibitor does not add clinical benefit. Susceptibility inferred from ampicillin (MIC or zone diameter). 6 For isolates susceptible to benzylpenicillin, susceptibility can be inferred from benzylpenicillin or ampicillin. For isolates resistant to benzylpenicillin, susceptibility is inferred from ampicillin. 7 Susceptibility can be inferred from amoxicillin‐clavulanic acid.

Susceptibility  

The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species,  and  local  information  on  resistance  is  desirable,  particularly when  treating  severe  infections.  As  necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the  utility of the agent in at least some types of infections is questionable.

Groupings of relevant species according to piperacillin/tazobactam susceptibility

Commonly susceptible species

Aerobic Gram‐positive micro‐organisms

Enterococcus faecalis (ampicillin‐ or penicillin‐susceptible isolates only)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (methicillin‐susceptible isolates only)

Staphylococcus species, coagulase negative (methicillin‐susceptible isolates only)

Streptococcus agalactiae (Group B streptococci)† Streptococcus pyogenes (Group A streptococci)†

Aerobic Gram‐negative micro‐organisms

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobic Gram‐positive micro‐organisms

Clostridium species

Eubacterium species

Anaerobic gram‐positive cocci††

Anaerobic Gram‐negative micro‐organisms

Bacteroides fragilis group

Fusobacterium species

Porphyromonas species

Prevotella species

 

Species for which acquired resistance may be a problem

Aerobic Gram‐positive micro‐organisms

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Streptococcus viridans group†

Aerobic Gram‐negative micro‐organisms

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter species

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

Inherently resistant organisms

Aerobic Gram‐positive micro‐organisms

Corynebacterium jeikeium

Aerobic Gram‐negative micro‐organisms

Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Other micro‐organisms

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Streptococci are not β‐lactamase producing bacteria; resistance in these organisms is due to alterations in penicillin‐ binding proteins (PBPs) and, therefore, susceptible isolates are susceptible to piperacillin alone. Penicillin resistance has not been reported in S. pyogenes. †† Including Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, and Peptostreptococcus spp.

Merino Trial (blood stream infections due to ESBL producers)

In  a  prospective,  non‐inferiority,  parallel‐group,  published  randomized  clinical  trial,  definitive  (i.e.  based  on  susceptibility  confirmed  in‐vitro)  treatment  with  piperacillin/tazobactam,  compared with meropenem, did  not  result in a  non‐inferior 30‐day mortality in adult  patients  with ceftriaxone‐non‐susceptible E. coli or K. pneumoniae blood stream infections. 

A  total  of  23  of  187  patients  (12.3%)  randomized  to  piperacillin/tazobactam  met  the  primary outcome of mortality at 30 days  compared with 7 of 191 (3.7%) randomized to meropenem (risk  difference, 8.6% [1‐sided 97.5% CI − ∞ to 14.5%]; P = 0.90 for non‐inferiority). The difference did  not meet the non‐inferiority margin of 5%. 

Effects were  consistent  in  an analysis  of  the  per‐protocol  population,  with  18  of  170  patients  (10.6%) meeting  the  primary  outcome in a  piperacillin/tazobactam group  compared with  7  of  186 (3.8%) in the meropenem group (risk difference, 6.8% [one‐sided 97.5% CI, ‐ ∞ to 12.8%]; P  = 0.76 for non‐inferiority). 

Clinical  and microbiological  resolution  (secondary  outcomes)  by  day  4  occurred  in  121  of  177  patients  (68.4%)  in  the  piperacillin/tazobactam  group  compared  with  138  of  185  (74.6%),  randomized  to  meropenem  (risk  difference,  6.2%  [95%  CI  −  15.5  to  3.1%];  P  =  0.19).  For  secondary outcomes, statistical tests were 2‐sided, with a P <0.05 considered significant.

In  this  trial,  a  mortality  imbalance  between  study  groups  was  found.  It  was  supposed  that  deaths  occurred  in  piperacillin/tazobactam  group  were  related  to  underlying  diseases  rather  than to the concomitant infection. 

 

Absorption  

The peak piperacillin and tazobactam concentrations after 4 g/0.5 g administered over 30 minutes by intravenous infusion are 298 µg/ml and 34 µg/ml respectively. 

Distribution  

Both  piperacillin and  tazobactam  are approximately  30%  bound  to  plasma  proteins. The  protein binding of either piperacillin  or tazobactam  is unaffected by the presence of the other compound.  Protein binding of the tazobactam metabolite is negligible.  Piperacillin/tazobactam is widely distributed in tissues and body fluids including intestinal mucosa,  gallbladder, lung, bile, and bone. Mean tissue concentrations are generally 50 to 100% of those in plasma. Distribution into cerebrospinal fluid is low in subjects with non‐inflamed meninges, as with  other penicillins.  

Biotransformation  

Piperacillin is metabolised to a minor microbiologically active desethyl metabolite. Tazobactam is metabolised to a single metabolite that has been found to be microbiologically inactive. 

Elimination  

Piperacillin  and  tazobactam  are  eliminated  via  the  kidney  by  glomerular  filtration  and  tubular  secretion.  

Piperacillin  is  excreted  rapidly  as  unchanged  substance,  with  68%  of  the  administered  dose appearing in the urine. Tazobactam and  its metabolite are eliminated primarily by renal excretion,  with 80% of the administered dose appearing as unchanged substance and  the remainder as  the  single metabolite. Piperacillin, tazobactam, and desethyl piperacillin are also secreted into the bile.     Following single or multiple doses of piperacillin/tazobactam to healthy subjects, the plasma half‐ life  of  piperacillin and  tazobactam  ranged  from  0.7  to  1.2  hours  and was  unaffected  by  dose  or  duration of infusion. The elimination half‐lives of both piperacillin and  tazobactam are increased  with decreasing renal clearance.  

There are  no  significant  changes  in  piperacillin  pharmacokinetics  due  to  tazobactam.  Piperacillin appears to slightly reduce

 the clearance of tazobactam.  

Special populations 

The  half‐life  of  piperacillin  and  of  tazobactam  increases  by  approximately  25%  and  18%, respectively, in patients with

 hepatic cirrhosis compared to healthy subjects. 

The  half‐life  of  piperacillin  and  tazobactam  increases  with  decreasing  creatinine  clearance.  The  increase  in  half‐life  is  two‐fold  and  four‐fold  for  piperacillin  and  tazobactam,  respectively,  at  creatinine clearance below 20 ml/min compared to patients with normal renal function. 

Haemodialysis  removes  30%  to  50%  of  piperacillin/tazobactam,  with  an  additional  5%  of  the  tazobactam  dose  removed  as  the  tazobactam  metabolite.  Peritoneal  dialysis  removes  approximately 6% and 21% of the piperacillin and tazobactam doses, respectively, with up to 18%  of the tazobactam dose removed as the tazobactam metabolite. 

Paediatric population  

In  a  population  PK  analysis,  estimated  clearance  for  9‐month‐old  to  12  year‐old  patients  was comparable to adults, with a population mean

 (SE) value of 5.64 (0.34) ml/min/kg. The piperacillin  clearance estimate is 80% of this value for paediatric patients 2‐9 months of age. 

The population  mean (SE) for piperacillin volume of distribution is 0.243 (0.011) l/kg and is independent of age. 

Elderly patients 

The mean half‐life  for piperacillin and tazobactam were 32% and 55% longer, respectively, in the  elderly  compared  with  younger  subjects.  This  difference  may  be  due  to  age‐related  changes  in  creatinine clearance. 

Race 

No difference in piperacillin or  tazobactam  pharmacokinetics was  observed between Asian  (n=9) and Caucasian (n=9) healthy

 volunteers who received single 4 g/0.5 g doses.

Non‐clinical data reveal no special hazard  for humans based on conventional studies of repeated  dose  toxicity  and  genotoxicity.  Carcinogenicity  studies  have  not  been  conducted  with  piperacillin/tazobactam. 

A  fertility  and  general  reproduction  study  in  rats  using  intraperitoneal  administration  of  tazobactam  or  the combination  piperacillin/tazobactam  reported a  decrease in litter  size and an  increase  in  fetuses  with  ossification  delays  and  variations  of  ribs,  concurrent  with  maternal  toxicity.  Fertility  of  the  F1  generation  and  embryonic  development  of  F2  generation  were  not  impaired. 

Teratogenicity  studies  using  intravenous  administration  of  tazobactam  or  the  combination  piperacillin/tazobactam  in  mice  and  rats  resulted  in  slight  reductions  in  rat  fetal  weights  at  maternally toxic doses but did not show teratogenic effects. 

Peri/postnatal development was impaired (reduced pup weights, increase in stillbirths, increase in  pup  mortality)  concurrent  with  maternal  toxicity  after  intraperitoneal  administration  of  tazobactam or the combination piperacillin/tazobactam in the rat.

None

This  medicinal  product  must  not  be  mixed  with  other  medicinal  products  except  those  mentioned in section 6.6.  

Whenever  piperacillin/tazobactam  is  used  concurrently  with  another  antibiotic  (e.g.  aminoglycosides),  the  substances must be administered  separately. The mixing of beta‐lactam  antibiotics  with  an  aminoglycoside  in  vitro  can  result  in  substantial  inactivation  of  the  aminoglycoside. 

Piperacillin/tazobactam  should  not  be  mixed  with  other  substances  in  a  syringe  or  infusion  bottle since compatibility has not been established.

Due  to chemical instability, piperacillin/tazobactam  should not be used in  solutions containing  only sodium bicarbonate.   Piperacillin/tazobactam should not be added to blood products or albumin hydrolysates.

Unopened vial: 24 months. Reconstituted solution in vial Chemical and physical in‐use stability has been demonstrated for 24 hours when stored at room temperature and for 48 hours when stored at refrigerated temperature (2‐8ᵒC), when reconstituted with one of the compatible solvents for reconstitution (see section 6.6). Diluted reconstituted solution, for infusion The diluted reconstituted solution when using one of the compatible solvents at the suggested dilution volume (see section 6.6), demonstrated chemical and physical in‐use stability for 24 hours when stored at room temperature and for 48 hours when stored at refrigerated temperature (2‐8ᵒC). From a microbiological point of view, the reconstituted and diluted solutions should be used immediately. If not used immediately, in‐use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours when stored at room temperature and 48 hours when stored at refrigerated temperature (2‐8ᵒC).

Unopened vial: Do not store above 30°C.  

For storage conditions of the reconstituted and diluted medicinal product, see section 6.3.

20 ml type II glass transparent vials with a bromobutyl stoppers and aluminum flip‐off caps. 

Pack size: 1 Vial.

The  reconstitution and dilution are to be made under aseptic conditions. The solution is  to be inspected visually for particulate matter

 and discolouration prior to administration. The solution  should only be used if the solution is clear and free from particles. 

Intravenous use 

Reconstitute each vial with  the volume  of  solvent  shown in  the table  below,  using one  of  the  compatible  solvents  for  reconstitution.  Swirl  until  dissolved.  When  swirled  constantly,  reconstitution  generally  occurs  within  5  to  10  minutes  (for  details  on  handling,  please  see  below).

Content of vial	Volume of solvent* to be added to vial
2 g/0.25 g (2 g piperacillin and 0.25 g tazobactam)	10 ml
4 g/0.5 g (4 g piperacillin and 0.5 g tazobactam)	20 ml

* Compatible solvents for reconstitution:

- 0.9% (9 mg/ml) sodium chloride solution for injection

- Water for injection ⁽¹⁾

- 5% Glucose

⁽¹⁾ Maximum recommended volume of water for injection per dose is 50 ml.

The reconstituted solutions should be withdrawn from the vial by syringe. When reconstituted as directed, the vial contents withdrawn by syringe will provide the labelled amount of piperacillin and tazobactam.

The reconstituted solutions may be further diluted to the desired volume (e.g. 50 ml to 150 ml) with one of the following compatible solvents:

- 0.9% (9 mg/ml) sodium chloride solution for injection

- Water for injection

- 5% Glucose 

- 6% Dextrane 

Co‐administration with aminoglycosides  

Due  to  the  in  vitro  inactivation  of  the  aminoglycoside  by  beta‐lactam  antibiotics,piperacillin/tazobactam and the aminoglycoside  are recommended for separate administration.  Piperacillin/tazobactam and the aminoglycoside should be reconstituted and diluted separately  when concomitant therapy with aminoglycosides is indicated. 

In  circumstances  where  co‐administration  is  recommended,  piperacillin/tazobactam  is  compatible  for  simultaneous  co‐administration  via  Y‐site  infusion  only  with  the  following  aminoglycosides under the following conditions:

Aminoglycoside	Piperacillin/tazobactam Dose	Piperacillin/tazobactam diluent volume (ml)	Aminoglycoside concentration range* (mg/ml)	Acceptable diluents
Amikacin	2 g/0.25 g 4 g/0.5 g	50, 100, 150	1.75 – 7.5	0.9% sodium chloride or 5% glucose
Gentamicin	2 g/0.25 g 4 g/0.5 g	50, 100, 150	0.7 – 3.32	0.9% sodium chloride or 5% glucose

* The dose of aminoglycoside should be based on patient weight, status of infection (serious or life‐threatening) and renal function (creatinine clearance).

Compatibility of piperacillin/tazobactam with other aminoglycosides has not been established. Only the concentration and diluents for amikacin and gentamicin with the dose of piperacillin/tazobactam listed in the above table have been established as compatible for co‐ administration via Y‐site infusion. Simultaneous co‐administration via Y‐site in any manner other than listed above may result in inactivation of the aminoglycoside by piperacillin/tazobactam.

See section 6.2 for incompatibilities.

Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.

For single use only. Discard any unused solution.