Search Results
| نشرة الممارس الصحي | نشرة معلومات المريض بالعربية | نشرة معلومات المريض بالانجليزية | صور الدواء | بيانات الدواء |
|---|
Zoladex 3.6 mg Implant
Goserelin acetate (equivalent to 3.6 mg goserelin). For excipients, see 6.1.
Implant, in pre-filled syringe.
(i) Treatment of prostate cancer in the following settings (see also section 5.1):
· In the treatment of metastatic prostate cancer where Zoladex has demonstrated comparable survival benefits to surgical castrations (see section 5.1)
· In the treatment of locally advanced prostate cancer, as an alternative to surgical castration where Zoladex has demonstrated comparable survival benefits to an anti-androgen (see section 5.1)
· As adjuvant treatment to radiotherapy in patients with high-risk localised or locally advanced prostate cancer where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival and overall survival (see section 5.1)
· As neo-adjuvant treatment prior to radiotherapy in patients with high- risk localised or locally advanced prostate cancer where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival (see section 5.1)
· As adjuvant treatment to radical prostatectomy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival (see section 5.1)
(ii) Advanced breast cancer in pre and perimenopausal women suitable for hormonal manipulation.
(iii) Zoladex 3.6 mg is indicated as an alternative to chemotherapy in the standard of care for pre/perimenopausal women with oestrogen receptor (ER) positive early breast cancer.
(iv) Endometriosis: In the management of endometriosis, Zoladex alleviates symptoms, including pain, and reduces the size and number of endometrial lesions.
(v) Endometrial thinning: Zoladex is indicated for the prethinning of the uterine endometrium prior to endometrial ablation or resection.
(vi) Uterine fibroids: In conjunction with iron therapy in the haematological improvement of anaemic patients with fibroids prior to surgery.
(vii) Assisted reproduction: Pituitary downregulation in preparation for superovulation.
Adults
One 3.6 mg depot of Zoladex injected subcutaneously into the anterior abdominal wall, every 28 days. No dosage adjustment is necessary for patients with renal or hepatic impairment, or in the elderly.
Endometriosis should be treated for a period of six months only, since at present there are no clinical data for longer treatment periods. Repeat courses should not be given due to concern about loss of bone mineral density. In patients receiving Zoladex for the treatment of endometriosis, the addition of hormone replacement therapy (a daily oestrogenic agent and a progestogenic agent) has been shown to reduce bone mineral density loss and vasomotor symptoms.
For use in endometrial thinning: four or eight weeks treatment. The second depot may be required for the patient with a large uterus or to allow flexible surgical timing.
For women who are anaemic as a result of uterine fibroids: Zoladex 3.6 mg depot with supplementary iron may be administered for up to three months before surgery
Assisted reproduction: Zoladex 3.6 mg is administered to downregulate the pituitary gland, as defined by serum estradiol levels similar to those observed in the early follicular phase (approximately 150 pmol/l). This will usually take between 7 and 21 days.
When downregulation is achieved, superovulation (controlled ovarian stimulation) with gonadotrophin is commenced. The downregulation achieved with a depot agonist is more consistent suggesting that, in some cases, there may be an increased requirement for gonadotrophin. At the appropriate stage of follicular development, gonadotrophin is stopped and human chorionic gonadotrophin (hCG) is administered to induce ovulation. Treatment monitoring, oocyte retrieval and fertilisation techniques are performed according to the normal practice of the individual clinic.
Paediatric population:
Zoladex is not indicated for use in children.
Contraindications
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.
Pregnancy and lactation (see section 4.6).
Special warnings and precautions for use
There is an increased risk of incident depression (which may be severe) in patients undergoing treatment with GnRH agonists, such as Goserelin. Patients should be informed accordingly and treated as appropriate if symptoms occur.
Androgen deprivation therapy may prolong the QT interval.
In patients with a history of or risk factors for QT prolongation and in patients receiving concomitant medicinal products that might prolong the QT interval (see section 4.5) physicians should assess the benefit risk ratio including the potential for Torsade de pointes prior to initiating Zoladex.
Injection site injury has been reported with Zoladex, including events of pain, haematoma, haemorrhage and vascular injury. Monitor affected patients for signs or symptoms of abdominal haemorrhage. In very rare cases, administration error resulted in vascular injury and haemorrhagic shock requiring blood transfusions and surgical intervention. Extra care should be taken when administering Zoladex to patients with a low BMI and/or receiving full anticoagulation medications (see section 4.2).
Males
The use of Zoladex in men at particular risk of developing ureteric obstruction or spinal cord compression should be considered carefully, and the patients monitored closely during the first month of therapy. If spinal cord compression or renal impairment due to ureteric obstruction are present or develop, specific standard treatment of these complications should be instituted.
Consideration should be given to the initial use of an anti-androgen (e.g. cyproterone acetate 300 mg daily for three days before and three weeks after commencement of Zoladex) at the start of LHRH analogue therapy since this has been reported to prevent the possible sequelae of the initial rise in serum testosterone.
The use of LHRH agonists may cause reduction in bone mineral density. In men, preliminary data suggest that the use of a bisphosphonate in combination with an LHRH agonist may reduce bone mineral loss. Particular caution is necessary in patients with additional risk factors for osteoporosis (e.g. chronic alcohol abusers, smokers, long-term therapy with anticonvulsants or corticosteroids, family history of osteoporosis).
Patients with known depression and patients with hypertension should be monitored carefully.
Reduction in glucose tolerance has been observed in men receiving LHRH agonists. This may manifest as diabetes or loss of glycaemic control in patients with pre- existing diabetes mellitus. Thus, monitoring of blood glucose levels should be considered.
Myocardial infarction and cardiac failure were observed in a pharmaco- epidemiology study of LHRH agonists used in the treatment of prostate cancer. The risk appears to be increased when used in combination with anti-androgens.
Females
Breast cancer indication
Reduced bone mineral density:
The use of LHRH agonists may cause reduction in bone mineral density. Following two years treatment for early breast cancer, the average loss of bone mineral density was 6.2% and 11.5% at the femoral neck and lumbar spine respectively. This loss has been shown to be partially reversible at the one year off treatment follow-up
with recovery to 3.4% and 6.4% relative to baseline at the femoral neck and lumbar spine respectively, although this recovery is based on very limited data. In the majority of women, currently available data suggest that recovery of bone loss occurs after cessation of therapy.
Preliminary data suggest that the use of Zoladex in combination with tamoxifen in patients with breast cancer may reduce bone mineral loss.
Benign indications
Loss of bone mineral density:
The use of LHRH agonists is likely to cause reduction in bone mineral density averaging 1% per month during a six month treatment period. Every 10% reduction in bone mineral density is linked with about a two to three times increased fracture risk. In the majority of women, currently available data suggest that recovery of bone loss occurs after cessation of therapy.
In patients receiving Zoladex for the treatment of endometriosis, the addition of hormone replacement therapy has been shown to reduce bone mineral density loss and vasomotor symptoms.
No specific data is available for patients with established osteoporosis or with risk factors for osteoporosis (e.g. chronic alcohol abusers, smokers, long-term therapy with drugs that reduce bone mineral density, e.g. anticonvulsants or corticosteroids, family history of osteoporosis, malnutrition, e.g. anorexia nervosa). Since reduction in bone mineral density is likely to be more detrimental in these patients, treatment with Zoladex should be considered on an individual basis and only be initiated if the benefits of treatment outweigh the risks following a very careful appraisal.
Consideration should be given to additional measures in order to counteract loss of bone mineral density.
Withdrawal bleeding
During early treatment with Zoladex some women may experience vaginal bleeding of variable duration and intensity. If vaginal bleeding occurs it is usually in the first month after starting treatment. Such bleeding probably represents oestrogen withdrawal bleeding and is expected to stop spontaneously. If bleeding continues, the reason should be investigated.
There are no clinical data on the effects of treating benign gynaecological conditions with Zoladex for periods in excess of six months.
The use of Zoladex may cause an increase in cervical resistance and care should be taken when dilating the cervix.
Zoladex should only be administered as part of a regimen for assisted reproduction under the supervision of a specialist experienced in the area.
As with other LHRH agonists, there have been reports of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), associated with the use of Zoladex 3.6 mg in combination with gonadotrophin. The stimulation cycle should be monitored carefully to identify patients at risk of developing OHSS. If OHSS risk is present, human chorionic gonadotrophin (hCG) should be withheld, if possible.
It is recommended that Zoladex is used with caution in fertilisation treatment of patients with polycystic ovarian syndrome as follicle recruitment may be increased.
Fertile women should use non-hormonal contraceptive methods during treatment with Zoladex and until reset of menstruation following discontinuation of treatment with Zoladex.
Patients with known depression and patients with hypertension should be monitored carefully.
Treatment with Zoladex may lead to positive reactions in anti-doping tests.
Paediatric population:
Zoladex is not indicated for use in children, as safety and efficacy have not been established in this patient group.
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Since androgen deprivation treatment may prolong the QT interval, the concomitant use of Zoladex with medicinal products known to prolong the QT interval or medicinal products able to induce Torsade de pointes such as class IA (e.g. quinidine, disopyramide) or class III (e.g. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) antiarrhythmic medicinal products, methadone, moxifloxacin, antipsychotics, etc. should be carefully evaluated (see section 4.4).
Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy:
Zoladex should not be used during pregnancy since concurrent use of LHRH agonists is associated with a theoretical risk of abortion or foetal abnormality. Prior to treatment, potentially fertile women should be examined carefully to exclude pregnancy. Non-hormonal methods of contraception should be employed during therapy until menses resume (see also warning concerning the time to return of menses in section 4.4).
Pregnancy should be excluded before Zoladex is used for fertilisation treatment. When Zoladex is used in this setting, there is no clinical evidence to suggest a causal connection between Zoladex and any subsequent abnormalities of oocyte development or pregnancy or outcome.
Breast-feeding:
The use of Zoladex during breast-feeding is not recommended.
Effects on ability to drive and use machines
Zoladex has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Undesirable effects
The following frequency categories for adverse drug reactions (ADRs) were calculated based on reports from Zoladex clinical trials and post-marketing sources. The most commonly observed adverse reactions include hot flushes, sweating and injection site reactions.
The following convention has been used for classification of frequency: Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to <1/10), Uncommon (≥1/1,000 to <1/100), Rare (≥1/10,000 to <1/1,000), Very rare (<1/10,000) and Not known (cannot be estimated from the available data).
Table: Zoladex 3.6 mg adverse drug reactions presented by MedDRA System Organ Class
a A reduction in glucose tolerance has been observed in males receiving LHRH agonists. This may manifest as diabetes or loss of glycaemic control in those with pre-existing diabetes mellitus. b These are pharmacological effects which seldom require withdrawal of therapy. Hyperhidrosis and hot flushes may continue after stopping Zoladex. c These may manifest as hypotension or hypertension, have been occasionally observed in patients administered Zoladex. The changes are usually transient, resolving either during continued therapy or after cessation of therapy with Zoladex. Rarely, such changes have been sufficient to require medical intervention, including withdrawal of treatment from Zoladex. d These are generally mild, often regressing without discontinuation of therapy. e Initially, prostate cancer patients may experience a temporary increase in bone pain, which can be managed symptomatically. f Observed in a pharmaco-epidemiology study of LHRH agonists used in the treatment of prostate cancer. The risk appears to be increased when used in combination with anti-androgens. g Loss of head hair has been reported in females, including younger patients treated for benign conditions. This is usually mild but occasionally can be severe. h Particularly loss of body hair, an expected effect of lowered androgen levels. i In most cases acne was reported within one month after the start of Zoladex. |
|
Post-marketing experience
A small number of cases of changes in blood count, hepatic dysfunction, pulmonary embolism and interstitial pneumonia have been reported in connection with Zoladex.
In addition, the following adverse drug reactions have been reported in women treated for benign gynaecological indications:
Acne, change of body hairs, dry skin, weight gain, increase in serum cholesterol, ovarian hyperstimulation syndrome (if concomitantly used with gonadotropines), vaginitis, vaginal discharge, nervousness, sleep disorder, tiredness, peripheral oedema, myalgias, cramp in the calves, nausea, vomiting, diarrhoea, constipation, abdominal complaints, alterations of voice.
Initially, breast cancer patients may experience a temporary increase in signs and symptoms, which can be managed symptomatically.
Rarely, breast cancer patients with metastases have developed hypercalcaemia on initiation of therapy. In the presence of symptoms indicative of hypercalcaemia (e.g. thirst), hypercalcaemia should be excluded.
Rarely, some women may enter the menopause during treatment with LHRH analogues and not resume menses on cessation of therapy. Whether this is an effect of Zoladex treatment or a reflection of their gynaecological condition is not known.
Overdose
There is not much experience of overdose in humans. In cases where Zoladex has been given before the planned time of administration, or when a bigger dose of Zoladex than originally planned has been given, no clinically significant undesirable effects have been observed. Animal tests suggest that no effect other than the intended therapeutic effects on sex hormone concentrations and on the reproductive tract will be evident with higher doses of Zoladex. In case of overdosage, the condition should be managed symptomatically.
Pharmacodynamic properties
Pharmacotherapeutic group: Gonadotropin releasing hormone analogues, ATC code: L02AE03.
Zoladex (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) is a synthetic analogue of naturally occurring LHRH. On chronic administration Zoladex results in inhibition of pituitary LH secretion leading to a fall in serum testosterone concentrations in males and serum estradiol concentrations in females. This effect is reversible on discontinuation of therapy. Initially, Zoladex, like other LHRH agonists, may transiently increase serum testosterone concentration in men and serum estradiol concentration in women.
In men, by around 21 days after the first depot injection, testosterone concentrations have fallen to within the castrate range and remain suppressed with continuous treatment every 28 days. This inhibition leads to prostate tumour regression and symptomatic improvement in the majority of patients.
In the management of patients with metastatic prostate cancer, Zoladex has been shown in comparative clinical trials to give similar survival outcomes to those obtained with surgical castrations.
In a combined analysis of 2 randomised controlled trials comparing bicalutamide 150 mg monotherapy versus castration (predominantly in the form of Zoladex), there was no significant difference in overall survival between bicalutamide-treated patients and castration-treated patients (hazard ratio = 1.05 [CI 0.81 to 1.36]) with locally advanced prostate cancer. However, equivalence of the two treatments could not be concluded statistically.
In comparative trials, Zoladex has been shown to improve disease-free survival and overall survival when used as an adjuvant therapy to radiotherapy in patients with high-risk localised (T1-T2 and PSA of at least 10 ng/mL or a Gleason score of at least 7), or locally advanced (T3-T4) prostate cancer. The optimum duration of adjuvant therapy has not been established; a comparative trial has shown that 3 years of adjuvant Zoladex gives significant survival improvement compared with radiotherapy alone. Neo-adjuvant Zoladex prior to radiotherapy has been shown to improve disease-free survival in patients with high risk localised or locally advanced prostate cancer.
After prostatectomy, in patients found to have extra-prostatic tumour spread, adjuvant Zoladex may improve disease-free survival periods, but there is no significant survival improvement unless patients have evidence of nodal involvement at time of surgery. Patients with pathologically staged locally advanced disease should have additional risk factors such as PSA of at least 10 ng/mL or a Gleason score of at least 7 before adjuvant Zoladex should be
considered. There is no evidence of improved clinical outcomes with use of neo- adjuvant Zoladex before radical prostatectomy.
In women, serum estradiol concentrations are suppressed by around 21 days after the first depot injection and, with continuous treatment every 28 days, remain suppressed at levels comparable with those observed in postmenopausal women. This suppression is associated with a response in hormone-dependent advanced breast cancer, uterine fibroids, endometriosis and suppression of follicular development within the ovary. It will produce endometrial thinning and will result in amenorrhoea in the majority of patients.
During treatment with LHRH analogues patients may enter the menopause. Rarely, some women do not resume menses on cessation of therapy.
Zoladex in combination with iron has been shown to induce amenorrhoea and improve haemoglobin concentrations and related haematological parameters in women with fibroids who are anaemic. The combination produced a mean haemoglobin concentration 1 g/dl above that achieved by iron therapy alone.
Pharmacokinetic properties
The bioavailability of Zoladex is almost complete. Administration of a depot every four weeks ensures that effective concentrations are maintained with no tissue accumulations. Zoladex is poorly protein bound and has a serum elimination half- life of two to four hours in subjects with normal renal function. The half-life is increased in patients with impaired renal function. For the compound given monthly in a depot formulation, this change will have minimal effect. Hence, no change in dosing is necessary in these patients. There is no significant change in pharmacokinetics in patients with hepatic failure.
Preclinical safety data
Following long-term repeated dosing with Zoladex, an increased incidence of benign pituitary tumours has been observed in male rats. Whilst this finding is similar to that previously noted in this species following surgical castration, any relevance to man has not been established.
In mice, long-term repeated dosing with multiples of the human dose, produced histological changes in some regions of the digestive system manifested by pancreatic islet cell hyperplasia and a benign proliferative condition in the pyloric region of the stomach, also reported as a spontaneous lesion in this species. The clinical relevance of these findings is unknown.
Do not store above 25°C.
Lactide/glycolide copolymer.
AstraZeneca UK Limited, 600 Capability Green, Luton, LU1 3LU, UK.
عبوة غرسة زولاديكس 3,6 ملغ
أسيتات الغوسيريلين (بما يعادل 3,6 ملغ من غوسيريلين). للتعرّف على السِواغات، راجع الفقرة 6.1.
غرسة، في محقنة معبأة مسبقاً.
دواعي الاستعمال العلاجية
(1) علاج سرطان البروستات في الأوضاع التالية (راجع أيضاً القسم 5.1):
· في علاج سرطان البروستات النقيلي حيث برهن زولاديكس عن فوائد بقاء على قيد الحياة مماثلة للإخصاء الجراحي (راجع القسم 5.1)
· في علاج سرطان البروستات النقيلي المتقدم موضعياً كبديلٍ عن الإخصاء الجراحي حيث برهن زولاديكس عن فوائد بقاء على قيد الحياة مماثلة لمضاد الأندروجين (راجع القسم 5.1)
· كعلاج مساعد للعلاج الإشعاعي لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة الشديد بسرطان البروستات الموضعي أو المتقدم موضعياً، برهن زولاديكس عن تحسين معدل البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض وتحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام (راجع القسم 5.1)
· كعلاج مساعد جديد قبل العلاج الإشعاعي لدى المرضى المعرّضين لخطر الإصابة الشديد بسرطان البروستات الموضعي أو المتقدم موضعياً حيث برهن زولاديكس عن تحسين البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض (راجع القسم 5.1)
· كعلاج مساعد لاستئصال البروستات الجذري لدى المرضى المصابين بسرطان البروستات الموضعي المتقدم والمعرضين لخطر شديد في تقدّم المرض حيث برهن زولاديكس عن تحسين البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض (راجع القسم
5.1)
(2) سرطان الثدي المتقدم لدى السيدات المؤهَّلات للتلاعب بهورموناتهنّ قبل سن الإياس وحوله.
(3) بالإمكان استعمال زولاديكس 3,6 ملغ كبديل للعلاج الكيميائي في معايير الرعاية للنساء المصابات بسرطان الثدي المبكّر الإيجابي لمستقبل الإستروجين (Oestrogen Receptor, ER) قبل سن الإياس أو حوله.
(4) الانتباذ البطاني الرحمي: يُستعمَل زولاديكس في علاج داء الانتباذ البطاني الرحمي، من خلال تسكين الأعراض التي تتضمن الشعور بالألم، إلى جانب الحدّ من قياس الآفات التي تصيب بطانة الرحم وعددها.
(5) ترقق بطانة الرحم: يُستعمَل زولاديكس لعلاج بطانة الرحم قبل إصابتها بالترقق وذلك قبل استئصالها أو إزالتها جراحياً.
(6) أورام الرحم الليفية: يُستعمَل بالتزامن مع العلاج بعنصر الحديد لإظهار التحسن في مكونات الدم لدى مريضات فقر الدم المصابات بأورام ليفية قبل الخضوع للجراحة.
(7) التكاثر الصناعي: يعمل على تثبيط الغدة النخامية عند التحضير لعلاج داء فرط الإباضة.
4.2 الجرعات وطريقة الاستعمال
الجرعات: البالغون
3,6 ملغ من زولاديكس المدخري يتم حقنها تحت الجلد في جدار البطن
الأمامي، كل 28 يوماً. ما من ضرورة لتعديل الجرعة لدى المرضى المصابين بقصور كلوي أو كبدي أو لدى المرضى المسنين.
يجب علاج الانتباذ البطاني الرحمي لمدة ستة أشهر فقط، نظراً لعدم توفر بيانات سريرية حتى وقتنا الحالي لتطبيق فترات علاج أطول. ولا يجب تكرار دورات العلاج خشية حدوث نقص في كثافة المعادن في العظام. تبيَّن أن إضافة العلاج الهرموني البديل (الاستخدام اليومي لعامل هرمون الأستروجين وعامل هرمون البروجستيرون) لدى المريضات اللاتي يتلقّين زولاديكس لعلاج داء الانتباذ البطاني الرحمي، تؤدي إلى تخفيض فقدان كثافة المعادن في العظام والحدّ من أعراض مُغيِّر القطر الوعائي.
للاستعمال في حالات ترقق بطانة الرحم: علاج مدته أربعة أو ثمانية أسابيع. قد يكون المُدخر الثاني مطلوباً للمريضة ذات الرحم الكبير أو للسماح بتوقيت مرن للجراحة.
للسيدات المصابات بفقر الدم نتيجةً لأورام الرحم الليفية: يجوز إعطاء زولاديكس 3,6 ملغ المدخري مع مكمل حديدي لمدة قد تصل حتى ثلاثة أشهر قبل الجراحة.
التكاثر الصناعي: يُستعمَل زولاديكس 3,6 ملغ لتثبيط الغدة النخامية، حسبما يتم تحديده من خلال قياس معدلات هرمون الإستراديول في مصل الدم والمماثلة لتلك المعدلات المرصودة في أوائل الطور الجُرَيبي (بما يعادل 150 بيكومول/لتر تقريباً). عادةً ما يستغرق هذا الأمر من 7 أيام إلى 21 يوماً.
تبدأ عملية فرط الإباضة (تحفيز المبايض المخطَّط) من خلال هرمون غونادوتروفين حينما يتم تثبيط الغدة النخامية. ويُعتبر تثبيط الغدة النخامية بواسطة ناهض مُدخري أكثر انسجاماً، حيث إنه يشير إلى تزايد الحاجة إلى هرمون غونادوتروفين في بعض الحالات. وفي الطور المناسب من التطوّر الجُريبي، يتوقف إفراز هرمون غونادوتروفين، ويتم حقن هرمون غونادوتروفين المشيمائي البشري (human chorionic gonadotrophin, hCG) لتحفيز عملية الإباضة. يتم تنفيذ تقنيات مراقبة العلاج، وسحب البويضات، وإخصابها وفقاً للممارسات الاعتيادية الخاصة بكل عيادة.
الأطفال:
لا يُنصح باستعمال زولاديكس لدى الأطفال.
طريقة الاستعمال:
الرجاء مراجعة التعليمات الواردة على بطاقة التعليمات لاستعمال زولاديكس بشكل صحيح.
يجب قراءة بطاقة التعليمات قبل استعمال الدواء.
يجب توخي الحذر عند استعمال زولاديكس في جدار البطن الأمامي بسبب
قربه من الشريان الشُرسوفي الكامن وتشعّباته. يجب تقديم مزيدٍ من الرعاية للمرضى ذوي مؤشر كتلة الجسم المتدني أو أولئك الذين يتلقّون دواءً مضاداً للتجلّط (راجع القسم 4.4).
يجب الحرص على التأكد من إعطاء الحقنة تحت الجلد باستخدام التقنية الوارد شرح لها في بطاقة التعليمات. لا تدخل إلى أحد الأوعية الدموية أو العضلات أو إلى الصفاق.
في حال الحاجة إلى إزالة غرسة زولاديكس جراحياً، قد يتم تحديد موقعها بواسطة الموجات فوق الصوتية.
راجع القسم 6.6 للاطّلاع على الاحتياطات الخاصة للتخلص من الغرسة وأشكال التعامل معها الأخرى.
4.3 موانع الاستعمال
فرط الحساسية تجاه المادة النشطة أو أي من المكونات غير الأساسية الواردة في القسم
6.1.
الحمل والإرضاع (راجع القسم 4.6).
تحذيرات واحتياطات الاستعمال الخاصة
هناك خطر زائد بحدوث إعياء عارِض (قد يكون شديداً) لدى المريضات الخاضعات للعلاج بناهضات الهرمون المنشط للغدد التناسلية، مثل غوسيريلين. إذا استمرت الأعراض، فيجب تقديم المعلومات للمريضات وفقاً لذلك وعلاجهم بالشكل المناسب.
قد يؤدي العلاج بالحرمان من الأندروجين إلى إطالة الفاصل الزمني QT.
لدى المريضات الذين لديهنّ تاريخ طبي خاص بإطالة فترة QT أو عوامل احتمال إطالة فترة QT، ولدى المريضات الذين يتناولن منتجات دوائية مصاحبة قد تطيل الفاصل الزمني QT (راجع القسم 4.5)، يجب على الأطباء تقييم نسبة الفوائد والمخاطر بما في ذلك احتمال الإصابة بمرض "لوي النقاط" قبل البدء في تناول زولاديكس.
تم الإبلاغ عن حدوث إصابات في موضع الحقن عند استعمال زولاديكس، بما فيها حدوث ألم،
ووذمة، ونزيف، وإصابة وعائية. راقب المريضات المصابين لرصد علامات النزيف البطني أو أعراضه. في حالات نادرة جداً، أدّى الخطأ في إعطاء الدواء إلى إصابة وعائية وصدمة نزفية استدعت عمليات نقل الدم والتدخل الجراحي. يجب الحرص الشديد عند إعطاء زولاديكس للمريضات ذوي مؤشر كتلة الجسم المتدني و/أو الذين يتلقّون أدوية مضادة للتجلّط (راجع القسم 4.2).
الذكور
يجب التفكير مليّاً في استعمال زولاديكس لدى المرضى الرجال وبخاصة منهم المعرّضين لخطر الإصابة بانسداد في الحالب أو انضغاط في الحبل الشوكي، ويجب مراقبتهم عن كثب أثناء الشهر الأول من العلاج. في حال الإصابة بانضغاط الحبل الشوكي أو القصور الكلوي أو زيادة أي منهما نتيجةً لانسداد الحالب، يجب البدء بعلاج معياري محدد لعلاج هذه المضاعفات.
يجب التفكير في الاستعمال الأولي لمضاد الأندروجين (على سبيل المثال، أسيتات السيبروتيرون عيار 300 مل يومياً لمدة ثلاثة أيام قبل بدء العلاج بزولاديكس وثلاثة أسابيع بعده) في بداية علاج الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone, LHRH) التناظري بما أنه تم الإبلاغ عن ذلك لتجنّب العقابيل الممكنة الناتجة عن الازدياد الأولي في التستوستيرون في مصل الدم.
قد يؤدي استخدام ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن إلى تخفيض كثافة المعادن في العظام. لدى الرجال، تشير البيانات الأولية إلى أن استخدام ثنائي الفوسفونات بالتزامن مع ناهض الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن، قد يؤدي إلى الحدّ من خسارة المعادن في العظام. من الضروري توخي الحذر الشديد مع عوامل الخطر الإضافية لتخلخل العظام (على سبيل المثال، مستخدمو الكحول بإفراط المزمنون، والمدخنون، والعلاج طويل الأجل بمضادات الاختلاج أو الستيرويدات القشرية، والتاريخ العائلي من الإصابات بتخلخل العظام).
يجب مراقبة المريضات الاتي يعانين من اكتئاب معروف وأولئك اللاتي يعانين من ارتفاع ضغط الدم.
لُوحظ وجود نقص في درجة تحمل الغلوكوز لدى الرجال الذين يتناولون ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن. وقد يظهر هذا النقص في صورة إصابة بمرض السكري، أو فقدان السيطرة على نسبة السكر في الدم لدى المرضى المصابين مُسبقاً بداء السكري. بالتالي، يجب التفكير في مراقبة مستويات الغلوكوز في الدم.
تمت ملاحظة حدوث احتشاء عضلة القلب وفشل قلبي في دراسة دوائية-وبائية لناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن المُستعمَلة لعلاج سرطان البروستات. يبدو أن الخطر يتزايد عند الاستعمال مع مضادات الأندروجين.
الإناث
الإشارة إلى الإصابة بسرطان الثدي
تدني كثافة المعادن في العظام:
قد يؤدي استخدام ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن إلى تخفيض كثافة المعادن في العظام. بعد سنتين من علاج سرطان الثدي المبكر، بلغ متوسط خسارة كثافة المعادن في العظام نسبة 6,2% و11,5% عند عنق الفخذ والعمود الفقري القَطَني على التوالي. تبيّن أن هذه الخسارة قابلة للعكس جزئياً في زيارة المتابعة بعد سنة واحدة على إيقاف العلاج
مع معدّل تعافٍ بنسبة 3,4% و6,4% نسبةً إلى خط الأساس في عنق الفخذ والعمود الفقري القَطَني على التوالي، على الرغم من أن هذا التعافي يستند إلى بيانات محدودة جداً. لدى غالبية النساء، تشير البيانات المتوفرة حالياً إلى أن التعافي من خسارة العظام يحدث بعد إيقاف العلاج.
تشير البيانات الأولية إلى أن استعمال زولاديكس بالتزامن مع تاموكسيفين لدى مريضات سرطان الثدي قد يؤدي إلى الحدّ من خسارة المعادن في العظام.
دواعي الاستعمال في الحالات الحميدة
خسارة كثافة المعادن في العظام:
من المحتمل أن يؤدي استعمال ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن إلى تخفيض كثافة المعادن في العظام بمعدّل 1% في الشهر على فترة علاج مدتها ستة أشهر. يرتبط كل 10% من تخفيض كثافة المعادن في العظام بزيادة في خطر الإصابة بكسور تبلغ ضعفين إلى ثلاثة أضعاف تقريباً. لدى غالبية النساء، تشير البيانات المتوفرة حالياً إلى أن التعافي من خسارة العظام يحدث بعد إيقاف العلاج.
تبيَّن أن إضافة العلاج الهرموني البديل لدى المريضات اللاتي يتلقّين زولاديكس لعلاج داء الانتباذ البطاني الرحمي تؤدي إلى تخفيض فقدان كثافة المعادن في العظام والحدّ من أعراض مُغيِّر القطر الوعائي.
لا تتوفر أيّ بيانات محددة للمريضات المصابات بتخلخل عظام قائم أو المعرّضات لعوامل خطر الإصابة بتخلخل العظام (على سبيل المثال، مستخدمات الكحول بإفراط المزمنات، والمدخنات، والعلاجات طويلة الأجل بعقاقير تخفّض كثافة المعادن في العظام، على سبيل المثال، مضادات الاختلاج أو الستيرويدات القشرية، والتاريخ العائلي من الإصابات بتخلخل العظام، وسوء التغذية، على سبيل المثال، فقدان الشهية العصبي). بما أنه من المحتمل أن يكون تدني كثافة المعادن في العظام أكثر ضرراً لدى هؤلاء المريضات، فإنه يجب التفكير في العلاج بزولاديكس على أساس فرديّ ويجب عدم مباشرته سوى إذا كانت فوائد العلاج تفوق مخاطره وذلك بعد تقييم الوضع بعناية شديدة. يجب التفكير في اتخاذ تدابير إضافية من أجل التصدّي لخسارة كثافة المعادن في العظام.
النزيف نتيجة توقف إفراز الإستروجين
قد يعاني بعض السيدات في الأيام الأولى من تناول زولاديكس من نزيف مهبلي تختلف مدته وقوّته بين شخص وآخر. إذا حدث النزيف المهبلي، فإنه عادةً ما يحدث في الشهر الأول التالي لبداية العلاج. من المحتمل أن ينتج مثل هذا النزيف عن توقف إفراز هرمون الإستروجين، ومن المتوقع أن يتوقف تلقائياً. يجب التحقيق في السبب في حال استمرار النزيف.
لا تتوفر في الوقت الحالي أيّ بيانات سريرية حول الآثار الناجمة عن علاج حالات الأورام النسائية الحميدة بزولاديكس لمدة تتجاوز ستة أشهر.
قد يؤدي استعمال زولاديكس إلى تخفيض مقاومة عنق الرحم.
يجب استعمال زولاديكس كجزء من نظام علاجي خاص بالتكاثر الصناعي تحت إشراف اختصاصي ذي خبرة في هذا المجال.
وكما هو الحال مع ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن الأخرى، تم الإبلاغ عن حدوث متلازمة فرط الإباضة (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) المرتبطة باستعمال زولاديكس 3.6 ملغ بالتزامن مع هرمون غونادوتروفين. يجب مراقبة دورة التحفيز بعناية للتعرّف على المريضات المعرّضات لخطر الإصابة بمتلازمة فرط الإباضة. في حال وجود خطر منشط الغدد التناسلية، يجب تقييد استعمال هرمون غونادوتروفين المشيمائي البشري إذا أمكن.
يُوصى باستعمال زولاديكس بحذر في علاج تخصيب المريضات المصابات بمتلازمة المبيضات متعددة الكيسات إذا أنه قد يكون هناك حاجة إلى جلب الجُريبات.
يجب على النساء القادرات على الإنجاب استعمال وسائل منع حمل غير ستيرويدية أثناء العلاج بزولاديكس وذلك حتى إعادة ضبط الدورة الشهرية بعد إيقاف العلاج بزولاديكس.
يجب مراقبة المريضات الاتي يعانين من اكتئاب معروف وأولئك اللاتي يعانين من ارتفاع ضغط الدم.
قد يؤدي العلاج بزولاديكس إلى ردود فعل إيجابية في اختبارات الكشف عن المنشطات.
الأطفال:
يُمنع استعمال زولاديكس لدى الأطفال، إذ أنه لم يتم تحديد سلامته وفعاليته
على هذه المجموعة من المرضى.
التفاعل مع المنتجات الدوائية الأخرى وغيرها من أشكال التفاعل
نظراً لأن العلاج بالحرمان من الأندروجين قد يُطيل من الفاصل الزمني QT، يجب إجراء التقييم بعناية عند استخدام زولاديكس بالتزامن مع منتجات دوائية يُعرف أنها تطيل الفاصل الزمني QT أو منتجات دوائية قادرة على تحفيز مرض "لوي النقاط" مثل المنتجات الدوائية المضادة لاضطراب النظم من الفئة الأولى أ (على سبيل المثال، كوينيدين، وديزوبيراميد) أو الفئة الثالثة (على سبيل المثال، أميودارون، وسوتالول، ودوفيتيليد، وإيبوتيليد) وميثادون، وموكسيفلوكساسين ومضادات الذهان، وما إلى ذلك (راجع القسم 4.4).
4.6 الخصوبة، والحمل، والإرضاع
الحمل:
يجب عدم استعمال زولاديكس أثناء الحمل إذ أن استعمال ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن المتزامن يرتبط بخطر إجهاض أو تشوّه جنيني نظري. قبل بداية العلاج، يجب فحص النساء القادرات على الإنجاب بعناية لاستبعاد وجود حمل. يجب استخدام وسائل منع العمل غير الستيرويدية أثناء فترة العلاج وذلك حتى استئناف الدورة الشهرية (راجع أيضاً التحذير بخصوص وقت عودة الدورة الشهرية في القسم 4.4).
يجب استبعاد وجود حمل قبل استعمال زولاديكس لعلاج الإخصاب. عند استعمال زولاديكس في هذا الوضع، لا وجود لأي دليل سريري يشير إلى وجود صلة بين زولاديكس وأيّ تشوّهات لاحقة في تطوّر الخليّة البيضية أو الحمل أو نتيجة الحمل.
الإرضاع الطبيعي:
يُوصى بعدم استخدام زولاديكس أثناء الإرضاع الطبيعي.
4.7 الآثار في القدرة على قيادة السيارة واستخدام الآلات
تأثير زولاديكس معدوم أو ضئيل في القدرة على القيادة واستخدام الآلات.
4.8 الآثار غير المرغوبة
يتم حساب فئات وتيرة ردود فعل الأدوية العكسية (Adverse Drug Reactions, ADR) التالية استناداً إلى التقارير الصادرة عن التجارب السريرية على زولاديكس، إلى جانب المصادر التي تم الحصول عليها في فترة ما بعد التسويق. تشمل ردود الفعل العكسية الأكثر شيوعاً التي تمت ملاحظتها نوبات الحرارة، والتعرّق، وردود الفعل الحاصلة في موضع الحقن.
تم استعمال الاصطلاح التالي لتصنيف الوتيرة: شائعة جداً (≥10/1)، وشائعة (≥100/1 إلى <10/1)، وغير شائعة (≥1,000/1 إلى <100/1)، ونادرة (≥10,000/1 إلى <1,000/1)، ونادرة جداً (<10,000/1)، وغير معروفة (لا يمكن تقديرها وفقاً للبيانات المتاحة).
الجدول: ردود فعل زولاديكس 3,6 ملغ العكسية من تقديم تصنيف أعضاء الجسم وفقاً للمعجم الطبي للنشاطات التنظيمية
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
الأيض والتغذية
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| شائعة | التغييرات في المزاج، اكتئاب | التغييرات في المزاج، اكتئاب |
نادرة جداً | الاضطرابات الذهانية | الاضطرابات الذهانية | |
اضطرابات الجهاز العصبي | شائعة | المَذَل | المَذَل |
انضغاط الحبل الشوكي | لا ينطبق | ||
لا ينطبق | الصداع | ||
الاضطرابات القلبية | شائعة | قصور القلبو، احتشاء عضلة القلبو | لا ينطبق |
غير معروفة | إطالة فترة QT (راجع القسمين 4.4 و4.5) | إطالة فترة QT (راجع القسمين 4.4 و4.5) | |
اضطرابات الأوعية الدموية | شائعة جداً | نوبات الحرارةب | نوبات الحرارةب |
شائعة | ضغط الدم غير الطبيعيج | ضغط الدم غير الطبيعيج | |
اضطرابات الجلد والنسيج تحت الجلد | شائعة جداً | فرط التعرّقب | فرط التعرّقب، حَبّ الشبابط |
شائعة | الطفح الجلديد | الطفح الجلديد، الثعلبة المكتسبةز | |
غير معروفة | الثعلبة المكتسبةح | (راجع ردود الفعل الشائعة) | |
الاضطرابات العضلية واضطرابات النسيج الضام والعظام | شائعة | ألم العظمهـ | لا ينطبق |
(راجع ردود الفعل غير الشائعة) | ألم المفاصل | ||
غير شائعة | ألم المفاصل | (راجع ردود الفعل الشائعة) | |
الاضطرابات الكلوية والبولية | غير شائعة | انسداد الحالب | لا ينطبق |
اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي | شائعة جداً | اختلال الانتصاب | لا ينطبق |
لا ينطبق | الجفاف الفرجي المهبلي | ||
لا ينطبق | تضخّم الثدي |
| شائعة | تثدّي الرجال | لا ينطبق |
غير شائعة | إيلام الثدي | لا ينطبق | |
نادرة | لا ينطبق | الكيس المبيضي | |
لا ينطبق | متلازمة فرط الإباضة (في حال استعماله المصاحب لهرمونات غونادوتروفين) | ||
غير معروفة | لا ينطبق | النزيف نتيجة توقف إفراز الإستروجين (راجع القسم 4.4) | |
الاضطرابات العامة والحالات المَرَضية في موضع إعطاء الدواء | شائعة جداً | (راجع ردود الفعل الشائعة) | ردود الفعل في موضع الحقن |
شائعة | ردود الفعل في موضع الحقن | (راجع ردود الفعل الشائعة جداً) | |
لا ينطبق | نوبة احتدام الورم، ألم الورم (عند مباشرة العلاج) | ||
الأبحاث | شائعة | تدني كثافة العظام (راجع القسم 4.4)، تدني الوزن | تدني كثافة العظام (راجع القسم 4.4)، تدني الوزن |
أ لوحظ وجود نقص في درجة تحمل الغلوكوز لدى الرجال الذين يتناولون ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن. وقد يظهر هذا النقص في صورة الإصابة بمرض السكري أو فقدان السيطرة على نسبة السكر في الدم لدى المرضى المصابين مُسبقاً بداء السكري.
ب هذه تأثيرات دوائية نادراً ما تتطلب إيقاف العلاج. قد يستمر فرط التعرّق
ونوبات الحرارة بعد إيقاف تناول زولاديكس.
ج قد يظهر ذلك في صورة حالات عرضية من انخفاض ضغط الدم أو ارتفاعه لوحظ وجودها أحياناً لدى المرضى الذين تلقّوا زولاديكس. عادةً ما تكون التغييرات عابرة وتختفي إما خلال العلاج المستمر بزولاديكس أو بعد إيقافه. نادراً ما كانت هذه التغييرات شديدة لدرجة استدعت التدخل الطبي، بما في ذلك إيقاف العلاج بزولاديكس.
د تُعتبَر هذه الآثار بسيطة عموماً، وغالباً ما تتلاشى من دون إيقاف العلاج.
هـ في البدء، قد يشعر المرضى الذين يعانون من سرطان البروستات بألم متزايد في العظم لفترة مؤقتة، والذي يمكن معالجته وفقاً للأعراض.
و تمت ملاحظة ذلك في دراسة دوائية-وبائية لناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن المُستعمَلة في علاج سرطان البروستات. يبدو أن الخطر يتزايد عند الاستعمال مع مضادات الأندروجين.
ز تم الإبلاغ عن حالات تساقط شعر الرأس لدى الإناث، بما فيها المريضات الأصغر سناً واللاتي تم علاجهنّ لحالات مَرَضية حميدة. يكون ذلك بسيطاً عادةً ولكنه أحياناً ما يكون شديداً.
ح بشكل خاص تساقط شعر الجسم، وهو أثر متوقع لانخفاض مستويات الأندروجين. ط في معظم الحالات، تم الإبلاغ عن حالات من حب الشباب في مهلة شهر واحد بعد البدء بتناول زولاديكس.
خبرة ما بعد التسويق
تم الإبلاغ عن عدد صغير من حالات التغيير في عدّ الدم، والخلل الكبدي، والانصمام الرئوي، والنزلة الصدرية الخِلالية كانت مرتبطة
بزولاديكس.
إضافةً إلى ذلك، تم الإبلاغ عن ردود الفعل العكسية التالية لدى النساء اللاتي تم علاجهنّ لدواعي أمراضٍ نسائية:
حَبّ الشباب، وتغيير في شعر الجسم، وجفاف البشرة، وزيادة الوزن، وزيادة الكوليسترول في مصل الدم،
ومتلازمة فرط الإباضة (في حال استعماله بمصاحبة هرمونات غونادوتروفين)، والتهاب المهبل، والإفراز المهبلي، والعصبية، واضطرابات النوم، والتعب، والوذمة المحيطية، والألم العضلي، والتشنجات العضلية في الربلتين، والغثيان، والقيء، والإسهال، ومشاكل المعدة، وتبدّلات الصوت.
في البدء، قد تعاني مريضات سرطان الثدي من زيادة مؤقتة في العلامات والأعراض، والتي يمكن معالجتها وفقاً للأعراض.
نادراً ما أصيبت المريضات المصابات بسرطان الثدي النقيلي بفرط كالسيوم الدم عند مباشرة العلاج. في وجود الأعراض المشيرة إلى وجود فرط كالسيوم الدم (على سبيل المثال، الشعور بالعطش)، يجب استبعاد فرط كالسيوم الدم.
في حالات نادرة، قد يدخل بعض النساء مرحلة سن الإياس خلال العلاج بنظائر الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن ولن يستأنفن الدورة الشهرية عند إيقاف العلاج. من غير المعروف ما إذا كان ذلك من ردود فعل العلاج بزولاديكس العكسية أو انعكاساً لحالتهنّ النسائية.
الجرعة الزائدة
لا توجد خبرة كافية عن الجرعات الزائدة لدى البشر. في حال إعطاء زولاديكس قبل وقت إعطائه المقرر أو في حال إعطاء جرعة من زولاديكس أكبر من المقررة أساساً، لم تتم ملاحظة أيّ آثار غير مرغوبة مهمة سريرياً. تشير الاختبارات التي تم إجراؤها على الحيوانات إلى عدم ظهور أي أثر بخلاف الآثار العلاجية المقصودة على نسب تركيز الهرمونات الجنسية وعلى الجهاز التناسلي باستخدام جرعات أعلى من زولاديكس. في حالات الجرعات الزائدة، يجب معالجة الحالة المَرَضية وفقاً للأعراض.
الخصائص الدوائية
5.1 خصائص الديناميكا الدوائية
مجموعة المعالجة الدوائية: نظائر الهرمون المنشط للغدد التناسلية، رمز ATC: L02AE03.
يُعتبَر عقار زولاديكس (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) نظير اصطناعي للهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن الذي يظهر بشكل طبيعي. يؤدي استخدام زولاديكس طويل الأجل إلى تثبيط إفراز الهرمون المُلَوتِن في الغدة النخامية، مما يؤدي إلى انخفاض نسب تركيز هرمون التستوستيرون في مصل الدم لدى الذكور ونسب تركيز هرمون الإستراديول في مصل الدم لدى الإناث. يُعتبَر هذا الأثر قابلاً للعكس عند إيقاف العلاج. في البداية، قد يعمل عقار زولاديكس، شأنه شأن ناهضات الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن الأخرى على زيادة تركيز هرمون التستوستيرون في مصل الدم لدى الرجال وتركيز هرمون الإستراديول في مصل الدم لدى النساء بشكل عارض.
لدى الرجال، تتدنى نسب تركيز هرمون التستوستيرون في غضون 21 يوماً تقريباً بعد إعطاء أول حقنة مدخرية، لتبلغ حدود المعدل لدى الأشخاص الذين خضعوا للإخصاء، ويظل مثبطاً مع استمرار العلاج كل 28 يوماً. يؤدي هذا التثبيط إلى انحسار ورم البروستات كما تتحسن الأعراض لدى معظم المرضى.
في تجارب المقارنة السريرية، تبيّن أن زولاديكس يعطي نتائج بقاء على قيد الحياة في معالجة المرضى المصابين بسرطان البروستات النقيلي مماثلة للنتائج التي تم الحصول عليها في عمليات الإخصاء الجراحية.
في تحليل مُدمَج لتجربتين عشوائيتين خاضعتين للتحكم تقارنان العلاج الأحادي ببيكالوتاميد
150 ملغ مقابل الإخصاء (بالدرجة الأولى في شكل زولاديكس)، لم يكن هناك فرق كبير في المعدل الكلي للبقاء على قيد الحياة بين المرضى المصابين بسرطان البروستات المتقدم موضعياً الذين تم علاجهم بواسطة بيكالوتاميد وأولئك الذين تم علاجهم بالإخصاء (معدل الخطر = 1,05 [CI 0,81 - 1,36]). إلّا أنه لم يكن بالإمكان حسم تعادل العلاجين إحصائياً.
في تجارب المقارنة، تبيّن أن زولاديكس يحسّن البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض عند استعماله كعلاج مساعد للعلاج الإشعاعي لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة بسرطان البروستات الموضعي (T1-T2 مع نتيجة اختبار المستضدّ البروستاتي النوعي من 10 نانوغرام/ميليلتر على الأقل أو علامة غليسُن من 7 على الأقل) أو المتقدم موضعياً (T3-T4). لم يتم تحديد المدة المثلى للعلاج المساعد؛ وقد أظهرت تجربة مقارنة أن 3 سنواتٍ من العلاج المساعد بزولاديكس تمثل تحسناً كبيراً في معدل البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالعلاج الكيميائي بمفرده. تبيّن أن استعمال زولاديكس كعلاج مساعد قبل العلاج الإشعاعي يحسّن معدل البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة الشديد بسرطان البروستات الموضعي أو المتقدم موضعياً.
بعد استئصال البروستات، قد يحسّن زولاديكس فترات البقاء على قيد الحياة مع الخلو من المرض لدى المرضى الذين تم الكشف لديهم عن انتشار زائد للورم خارج حدود البروستات، ولكن ما من تحسّن في معدل البقاء على قيد الحياة ما لم يظهر دليل على وجود عقد لمفية لدى المرضى لحظة إجراء العملية. يجب أن يكون المرضى المصابين بمرض مرحلي وبائياً ومتقدم موضعياً معرضين لعوامل خطر إضافية مثل نتيجة اختبار المستضدّ البروستاتي النوعي
من 10 نانوغرام/ميليلتر على الأقل أو علامة غليسُن من 7 على الأقل قبل التفكير في استعمال زولاديكس كعلاج مساعد. ما من دليل على تحسّن النتائج السريرية باستعمال زولاديكس كعلاج مساعد جديد قبل استئصال البروستات الجذري.
لدى النساء، يتم تثبيط نسب تركيز هرمون الإستراديول في مصل الدم في غضون 21 يوماً تقريباً بعد حقن الجرعة الأولى من الحقنة المدخرية، وباستمرار العلاج كل 28 يوماً، تظل نسب تركيز الهرمون مثبطة عند مستويات مشابهة لتلك الملحوظة لدى النساء بعد سن الإياس. يرتبط هذا التثبيط باستجابة في سرطان الثدي المتقدم المعتمد على الهرمونات، وأورام الرحم الليفية، والانتباذ البطاني الرحمي، وتثبيط النمو الجُريبي داخل المبيض. وسينتج عن ذلك إصابة بطانة الرحم بترقق إلى جانب انقطاع الطمث لدى معظم المريضات.
قد تدخل المريضات أثناء العلاج بنظائر الهرمون المطلِق للهرمون المُلَوتِن مرحلة سن الإياس. ونادراً، ما تتوقف الدورة الشهرية لدى بعض النساء عند إيقاف العلاج.
أظهر استخدام زولاديكس مع عنصر الحديد قدرته على تحفيز انقطاع الطمث، وتحسين نسب الهيموغلوبين والمؤشرات الدموية المرتبطة بها لدى النساء المصابات بالأورام الليفية واللاتي يعانين من فقر الدم. ونتج عن هذه التوليفة زيادة طفيفة في نسبة الهيموغلوبين تقدر بنسبة 1 غرام/ديسيلتر عن تلك التي تم بلوغها باستخدام علاج الحديد بمفرده.
5.2 خصائص الحرائك الدوائية
يُعتبَر توفر زولاديكس البيولوجي مكتملاً تقريباً. ويضمن إعطاء حقنة مُدخرية كل أربعة أسابيع المحافظة على النسب تركيز الفعّالة من دون حدوث تجمّع للدواء في الأنسجة. ويرتبط زولاديكس ارتباطاً ضعيفاً بالبروتين كما أن نصف عمر الطرد من مصل الدم يتراوح بين ساعتين وأربع ساعات للمرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. وتزداد فترة نصف العمر لدى المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى. بالنسبة إلى المُركّب الذي يتم إعطاؤه شهرياً في تركيبة الحقنة المُدخرية، لن ينتج عن هذا التغيير سوى أثر بسيط. لذا ليس هناك ضرورة لتغيير جرعات هؤلاء المرضى. ولا يوجد تغيير هام حاصل في الحرائك الدوائية لدى المرضى الذين يعانون من قصور الكبد.
5.3 بيانات السلامة ما قبل الدراسة السريرية
بعد تكرار جرعات زولاديكس على المدى الطويل، لُوحظ وجود زيادة في معدل الإصابة بأورام الغدة النخامية الحميدة لدى ذكور الفئران. على الرغم من أن هذه النتيجة مشابهة لما تمت ملاحظته سابقاً لدى هذا الجنس بعد الإخصاء الجراحي، إلا إنه لم تَثبُت صلته بالجنس البشري.
لدى الفئران، أسفر تكرار الجرعات طويلة الأجل بأضعاف من جرعات البشر عن حدوث تغييرات نسيجية في بعض مناطق الجهاز الهضمي تمثّلت في فرط تنسج خلايا البنكرياس الجزيرية، إلى جانب الإصابة بحالة تكاثرية حميدة في منطقة بوابة المعدة، كما تم الإبلاغ عنها كآفة تلقائية لدى هذا الجنس. ما زالت أهمية هذه النتائج على الصعيد السريري مجهولة.
لا تحفظه في درجة حرارة تزيد عن 25 درجة مئوية.
كوبوليمر اللاكتيد/الغليكوليد.
AstraZeneca UK Limited,
600 Capability Green, Luton, LU1 3LU، المملكة المتحدة.
(i) Treatment of prostate cancer in the following settings (see also section 5.1):
• In the treatment of metastatic prostate cancer where Zoladex has demonstrated comparable survival benefits to surgical castrations (see section 5.1)
• In the treatment of locally advanced prostate cancer, as an alternative to surgical castration where Zoladex has demonstrated comparable survival benefits to an anti-androgen (see section 5.1)
• As adjuvant treatment to radiotherapy in patients with high-risk localised or locally advanced prostate cancer where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival and overall survival (see section 5.1)
• As neo-adjuvant treatment prior to radiotherapy in patients with high-risk localised or locally advanced prostate cancer where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival (see section 5.1)
• As adjuvant treatment to radical prostatectomy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression where Zoladex has demonstrated improved disease-free survival (see section 5.1)
(ii) Advanced breast cancer in pre and perimenopausal women suitable for hormonal manipulation.
(iii) Zoladex 3.6 mg is indicated as an alternative to chemotherapy in the standard of care for pre/perimenopausal women with oestrogen receptor (ER) positive early breast cancer.
(iv) Endometriosis: In the management of endometriosis, Zoladex alleviates symptoms, including pain, and reduces the size and number of endometrial lesions.
(v) Endometrial thinning: Zoladex is indicated for the prethinning of the uterine endometrium prior to endometrial ablation or resection.
(vi) Uterine fibroids: In conjunction with iron therapy in the haematological improvement of anaemic patients with fibroids prior to surgery.
(vii) Assisted reproduction: Pituitary downregulation in preparation for superovulation.
Posology:
Adults
One 3.6 mg depot of Zoladex injected subcutaneously into the anterior abdominal wall, every 28 days. No dosage adjustment is necessary for patients with renal or hepatic impairment, or in the elderly.
Endometriosis should be treated for a period of six months only, since at present there are no clinical data for longer treatment periods. Repeat courses should not be given due to concern about loss of bone mineral density. In patients receiving Zoladex for the treatment of endometriosis, the addition of hormone replacement therapy (a daily oestrogenic agent and a progestogenic agent) has been shown to reduce bone mineral density loss and vasomotor symptoms.
For use in endometrial thinning: four or eight weeks treatment. The second depot may be required for the patient with a large uterus or to allow flexible surgical timing.
For women who are anaemic as a result of uterine fibroids: Zoladex 3.6 mg depot with supplementary iron may be administered for up to three months before surgery.
Assisted reproduction: Zoladex 3.6 mg is administered to downregulate the pituitary gland, as defined by serum estradiol levels similar to those observed in the early follicular phase (approximately 150 pmol/l). This will usually take between 7 and 21 days.
When downregulation is achieved, superovulation (controlled ovarian stimulation) with gonadotrophin is commenced. The downregulation achieved with a depot agonist is more consistent suggesting that, in some cases, there may be an increased requirement for gonadotrophin. At the appropriate stage of follicular development, gonadotrophin is stopped and human chorionic gonadotrophin (hCG) is administered to induce ovulation. Treatment monitoring, oocyte retrieval and fertilisation techniques are performed according to the normal practice of the individual clinic.
Paediatric population:
Zoladex is not indicated for use in children.
Method of administration:
For correct administration of Zoladex, see instructions on the instruction card.
The instruction card has to be read prior to administration.
Caution is needed when administering Zoladex into anterior abdominal wall due to
the proximity of underlying inferior epigastric artery and its branches.
Extra care to be given to patients with a low BMI or who are receiving
anticoagulation medication (see section 4.4).
Care should be taken to ensure injection is given subcutaneously, using the
technique described in the instruction card. Do not penetrate into a blood vessel,
muscle or peritoneum.
In the event of the need to surgically remove a Zoladex implant, it may be localised
by ultrasound.
For special precautions for disposal and other handling see section 6.6.
There is an increased risk of incident depression (which may be severe) in patients undergoing treatment with GnRH agonists, such as Goserelin. Patients should be informed accordingly and treated as appropriate if symptoms occur.
Androgen deprivation therapy may prolong the QT interval.
In patients with a history of or risk factors for QT prolongation and in patients
receiving concomitant medicinal products that might prolong the QT interval (see
section 4.5) physicians should assess the benefit risk ratio including the potential for
Torsade de pointes prior to initiating Zoladex.
Injection site injury has been reported with Zoladex, including events of pain, haematoma, haemorrhage and vascular injury. Monitor affected patients for signs or
symptoms of abdominal haemorrhage. In very rare cases, administration error
resulted in vascular injury and haemorrhagic shock requiring blood transfusions and
surgical intervention. Extra care should be taken when administering Zoladex to
patients with a low BMI and/or receiving full anticoagulation medications (see
section 4.2).
Males
The use of Zoladex in men at particular risk of developing ureteric obstruction or spinal cord compression should be considered carefully, and the patients monitored closely during the first month of therapy. If spinal cord compression or renal impairment due to ureteric obstruction are present or develop, specific standard treatment of these complications should be instituted.
Consideration should be given to the initial use of an anti-androgen (e.g. cyproterone acetate 300 mg daily for three days before and three weeks after commencement of Zoladex) at the start of LHRH analogue therapy since this has been reported to prevent the possible sequelae of the initial rise in serum testosterone.
The use of LHRH agonists may cause reduction in bone mineral density. In men, preliminary data suggest that the use of a bisphosphonate in combination with an LHRH agonist may reduce bone mineral loss. Particular caution is necessary in patients with additional risk factors for osteoporosis (e.g. chronic alcohol abusers, smokers, long-term therapy with anticonvulsants or corticosteroids, family history of osteoporosis).
Patients with known depression and patients with hypertension should be monitored carefully.
Reduction in glucose tolerance has been observed in men receiving LHRH agonists. This may manifest as diabetes or loss of glycaemic control in patients with pre-existing diabetes mellitus. Thus, monitoring of blood glucose levels should be considered.
Myocardial infarction and cardiac failure were observed in a pharmaco-epidemiology study of LHRH agonists used in the treatment of prostate cancer. The risk appears to be increased when used in combination with anti-androgens.
Females
Breast cancer indication
Reduced bone mineral density:
The use of LHRH agonists may cause reduction in bone mineral density. Following two years treatment for early breast cancer, the average loss of bone mineral density was 6.2% and 11.5% at the femoral neck and lumbar spine respectively. This loss has been shown to be partially reversible at the one year off treatment follow-up with recovery to 3.4% and 6.4% relative to baseline at the femoral neck and lumbar spine respectively, although this recovery is based on very limited data. In the majority of women, currently available data suggest that recovery of bone loss occurs after cessation of therapy.
Preliminary data suggest that the use of Zoladex in combination with tamoxifen in patients with breast cancer may reduce bone mineral loss.
Benign indications
Loss of bone mineral density:
The use of LHRH agonists is likely to cause reduction in bone mineral density averaging 1% per month during a six month treatment period. Every 10% reduction in bone mineral density is linked with about a two to three times increased fracture risk. In the majority of women, currently available data suggest that recovery of bone loss occurs after cessation of therapy.
In patients receiving Zoladex for the treatment of endometriosis, the addition of hormone replacement therapy has been shown to reduce bone mineral density loss and vasomotor symptoms.
No specific data is available for patients with established osteoporosis or with risk factors for osteoporosis (e.g. chronic alcohol abusers, smokers, long-term therapy with drugs that reduce bone mineral density, e.g. anticonvulsants or corticosteroids, family history of osteoporosis, malnutrition, e.g. anorexia nervosa). Since reduction in bone mineral density is likely to be more detrimental in these patients, treatment with Zoladex should be considered on an individual basis and only be initiated if the benefits of treatment outweigh the risks following a very careful appraisal. Consideration should be given to additional measures in order to counteract loss of bone mineral density.
Withdrawal bleeding
During early treatment with Zoladex some women may experience vaginal bleeding of variable duration and intensity. If vaginal bleeding occurs it is usually in the first month after starting treatment. Such bleeding probably represents oestrogen withdrawal bleeding and is expected to stop spontaneously. If bleeding continues, the reason should be investigated.
There are no clinical data on the effects of treating benign gynaecological conditions with Zoladex for periods in excess of six months.
The use of Zoladex may cause an increase in cervical resistance and care should be taken when dilating the cervix.
Zoladex should only be administered as part of a regimen for assisted reproduction under the supervision of a specialist experienced in the area.
As with other LHRH agonists, there have been reports of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), associated with the use of Zoladex 3.6 mg in combination with gonadotrophin. The stimulation cycle should be monitored carefully to identify patients at risk of developing OHSS. If OHSS risk is present, human chorionic gonadotrophin (hCG) should be withheld, if possible.
It is recommended that Zoladex is used with caution in fertilisation treatment of patients with polycystic ovarian syndrome as follicle recruitment may be increased.
Fertile women should use non-hormonal contraceptive methods during treatment with Zoladex and until reset of menstruation following discontinuation of treatment with Zoladex.
Patients with known depression and patients with hypertension should be monitored carefully.
Treatment with Zoladex may lead to positive reactions in anti-doping tests.
Paediatric population:
Zoladex is not indicated for use in children, as safety and efficacy have not been
established in this patient group.
Since androgen deprivation treatment may prolong the QT interval, the concomitant
use of Zoladex with medicinal products known to prolong the QT interval or
medicinal products able to induce Torsade de pointes such as class IA (e.g.
quinidine, disopyramide) or class III (e.g. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide)
antiarrhythmic medicinal products, methadone, moxifloxacin, antipsychotics, etc. should be carefully evaluated (see section 4.4).
Pregnancy:
Zoladex should not be used during pregnancy since concurrent use of LHRH agonists is associated with a theoretical risk of abortion or foetal abnormality. Prior to treatment, potentially fertile women should be examined carefully to exclude pregnancy. Non-hormonal methods of contraception should be employed during therapy until menses resume (see also warning concerning the time to return of menses in section 4.4).
Pregnancy should be excluded before Zoladex is used for fertilisation treatment. When Zoladex is used in this setting, there is no clinical evidence to suggest a causal connection between Zoladex and any subsequent abnormalities of oocyte development or pregnancy or outcome.
Breast-feeding:
The use of Zoladex during breast-feeding is not recommended.
Zoladex has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
The following frequency categories for adverse drug reactions (ADRs) were calculated based on reports from Zoladex clinical trials and post-marketing sources. The most commonly observed adverse reactions include hot flushes, sweating and injection site reactions.
The following convention has been used for classification of frequency: Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to <1/10), Uncommon (≥1/1,000 to <1/100), Rare (≥1/10,000 to <1/1,000), Very rare (<1/10,000) and Not known (cannot be estimated from the available data).
Table: Zoladex 3.6 mg adverse drug reactions presented by MedDRA System Organ Class
SOC | Frequency | Males | Females |
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) | Very rare | Pituitary tumour | Pituitary tumour |
Not known | N/A | Degeneration of uterine fibroid | |
Immune system disorders | Uncommon | Drug hypersensitivity | Drug hypersensitivity |
Rare | Anaphylactic reaction | Anaphylactic reaction | |
Endocrine disorders | Very rare | Pituitary haemorrhage | Pituitary haemorrhage |
Metabolism and nutrition disorders | Common | Glucose tolerance impaireda | N/A |
Uncommon | N/A | Hypercalcaemia | |
Psychiatric disorders | Very common | Libido decreasedb | Libido decreasedb |
| Common | Mood changes, depression | Mood changes, depression |
Very rare | Psychotic disorder | Psychotic disorder | |
Nervous system disorders | Common | Paraesthesia | Paraesthesia |
Spinal cord compression | N/A | ||
N/A | Headache | ||
Cardiac disorders | Common | Cardiac failuref, myocardial infarctionf | N/A |
Not known | QT prolongation (see sections 4.4 and 4.5) | QT prolongation (see sections 4.4 and 4.5) | |
Vascular disorders | Very common | Hot flushb | Hot flushb |
Common | Blood pressure abnormalc | Blood pressure abnormalc | |
Skin and subcutaneous tissue disorders | Very common | Hyperhidrosisb | Hyperhidrosisb, acnei |
Common | Rashd | Rashd, alopeciag | |
Not Known | Alopeciah | (see Common) | |
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders | Common | Bone paine | N/A |
(see Uncommon) | Arthralgia | ||
Uncommon | Arthralgia | (see Common) | |
Renal and urinary disorders | Uncommon | Ureteric obstruction | N/A |
Reproductive system and breast disorders | Very common | Erectile dysfunction | N/A |
N/A | Vulvovaginal dryness | ||
N/A | Breast enlargement |
| Common | Gynaecomastia | N/A |
Uncommon | Breast tenderness | N/A | |
Rare | N/A | Ovarian cyst | |
N/A | Ovarian hyperstimulation syndrome (if concomitantly used with gonadotrophins) | ||
Not known | N/A | Withdrawal bleeding (see section 4.4) | |
General disorders and administration site conditions | Very common | (see Common) | Injection site reaction |
Common | Injection site reaction | (see Very common) | |
N/A | Tumour flare, tumour pain (on initiation of treatment) | ||
Investigations
a A reduction in glucose tolerance has been observed in males receiving LHRH agonists. This may manifest as diabetes or loss of glycaemic control in those with pre-existing diabetes mellitus. Post-marketing experience | Common | Bone density decreased (see section 4.4), weight increased | Bone density decreased (see section 4.4), weight increased
|
There is not much experience of overdose in humans. In cases where Zoladex has been given before the planned time of administration, or when a bigger dose of Zoladex than originally planned has been given, no clinically significant undesirable effects have been observed. Animal tests suggest that no effect other than the intended therapeutic effects on sex hormone concentrations and on the reproductive tract will be evident with higher doses of Zoladex. In case of overdosage, the condition should be managed symptomatically.
Pharmacotherapeutic group: Gonadotropin releasing hormone analogues,
ATC code: L02AE03.
Zoladex (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) is a synthetic analogue of naturally occurring LHRH. On chronic administration Zoladex results in inhibition of pituitary LH secretion leading to a fall in serum testosterone concentrations in males and serum estradiol concentrations in females. This effect is reversible on discontinuation of therapy. Initially, Zoladex, like other LHRH agonists, may transiently increase serum testosterone concentration in men and serum estradiol concentration in women.
In men, by around 21 days after the first depot injection, testosterone concentrations have fallen to within the castrate range and remain suppressed with continuous treatment every 28 days. This inhibition leads to prostate tumour regression and symptomatic improvement in the majority of patients.
In the management of patients with metastatic prostate cancer, Zoladex has been shown in comparative clinical trials to give similar survival outcomes to those obtained with surgical castrations.
In a combined analysis of 2 randomised controlled trials comparing bicalutamide 150 mg monotherapy versus castration (predominantly in the form of Zoladex), there was no significant difference in overall survival between bicalutamide-treated patients and castration-treated patients (hazard ratio = 1.05 [CI 0.81 to 1.36]) with locally advanced prostate cancer. However, equivalence of the two treatments could not be concluded statistically.
In comparative trials, Zoladex has been shown to improve disease-free survival and overall survival when used as an adjuvant therapy to radiotherapy in patients with high-risk localised (T1-T2 and PSA of at least 10 ng/mL or a Gleason score of at least 7), or locally advanced (T3-T4) prostate cancer. The optimum duration of adjuvant therapy has not been established; a comparative trial has shown that 3 years of adjuvant Zoladex gives significant survival improvement compared with radiotherapy alone. Neo-adjuvant Zoladex prior to radiotherapy has been shown to improve disease-free survival in patients with high risk localised or locally advanced prostate cancer.
After prostatectomy, in patients found to have extra-prostatic tumour spread, adjuvant Zoladex may improve disease-free survival periods, but there is no significant survival improvement unless patients have evidence of nodal involvement at time of surgery. Patients with pathologically staged locally advanced disease should have additional risk factors such as PSA of at least 10 ng/mL or a Gleason score of at least 7 before adjuvant Zoladex should be considered. There is no evidence of improved clinical outcomes with use of neo-adjuvant Zoladex before radical prostatectomy.
In women, serum estradiol concentrations are suppressed by around 21 days after the first depot injection and, with continuous treatment every 28 days, remain suppressed at levels comparable with those observed in postmenopausal women. This suppression is associated with a response in hormone-dependent advanced breast cancer, uterine fibroids, endometriosis and suppression of follicular development within the ovary. It will produce endometrial thinning and will result in amenorrhoea in the majority of patients.
During treatment with LHRH analogues patients may enter the menopause. Rarely, some women do not resume menses on cessation of therapy.
Zoladex in combination with iron has been shown to induce amenorrhoea and improve haemoglobin concentrations and related haematological parameters in women with fibroids who are anaemic. The combination produced a mean haemoglobin concentration 1 g/dl above that achieved by iron therapy alone.
The bioavailability of Zoladex is almost complete. Administration of a depot every four weeks ensures that effective concentrations are maintained with no tissue accumulations. Zoladex is poorly protein bound and has a serum elimination half-life of two to four hours in subjects with normal renal function. The half-life is increased in patients with impaired renal function. For the compound given monthly in a depot formulation, this change will have minimal effect. Hence, no change in dosing is necessary in these patients. There is no significant change in pharmacokinetics in patients with hepatic failure.
Following long-term repeated dosing with Zoladex, an increased incidence of benign pituitary tumours has been observed in male rats. Whilst this finding is similar to that previously noted in this species following surgical castration, any relevance to man has not been established.
In mice, long-term repeated dosing with multiples of the human dose, produced histological changes in some regions of the digestive system manifested by pancreatic islet cell hyperplasia and a benign proliferative condition in the pyloric region of the stomach, also reported as a spontaneous lesion in this species. The clinical relevance of these findings is unknown.
Lactide/glycolide copolymer.
None known.
Do not store above 25°C.
Single dose Safe System™ syringe applicator with a protective sleeve.
Use as directed by the prescriber. Use only if pouch is undamaged. Use immediately after opening pouch. Dispose of the syringe in an approved sharps collector.
