Search Results
| نشرة الممارس الصحي | نشرة معلومات المريض بالعربية | نشرة معلومات المريض بالانجليزية | صور الدواء | بيانات الدواء |
|---|
Pharmacotherapeutic group:
Senergy®Plus (Amlodipine, Valsartan, Hydrochlorothiazide) combines three antihypertensive active substances with complementary mechanisms to control blood pressure in patients with hypertension, the calcium channel blocker amlodipine, the angiotensin II receptor antagonist valsartan and the thiazide diuretic hydrochlorothiazide. The combination of these active substances has an additive antihypertensive effect.
Amlodipine
The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect on vascular smooth muscle, causing reductions in peripheral vascular resistance and in blood pressure.
Valsartan
Valsartan is an orally active, potent and specific angiotensin (AT) II receptor antagonist. It acts selectively on the AT1 receptor subtype, which is responsible for the known actions of angiotensin II. The increased plasma levels of angiotensin II following AT1 receptor blockade with valsartan may stimulate the unblocked AT2 receptor, which appears to counterbalance the effect of the AT1 receptor. Valsartan does not exhibit any partial agonist activity at the AT1 receptor and has much (about 20 000 fold) greater affinity for the AT1 receptor than for the AT2 receptor.
Valsartan does not inhibit ACE (kininase II), the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin. Angiotensin II antagonists are unlikely to be associated with cough since they have no effect on ACE and do not potentiate bradykinin or substance P. comparing valsartan with an ACE inhibitor, the incidence of dry cough was significantly lower in patients treated with valsartan than in those treated with an ACE inhibitor. Valsartan does not bind to or block other hormone receptors or ion channels that play a role in cardiovascular regulation.
Administration of valsartan to patients with hypertension results in reduction of blood pressure without affecting pulse rate.
Hydrochlorothiazide:
The principal site of action of thiazide diuretics is the renal distal convoluted tubule, It has been shown that a high-affinity receptor in the renal cortex acts as the primary binding site of thiazides. The mode of action of thiazides is through inhibition of the NaCl symporter perhaps by competing for the C1 site, thus inhibiting Na and C1 reabsorption and increasing the excretion of these electrolytes. Indirectly, plasma volume is reduced, with consequent increases in plasma renin activity, aldosterone secretion and urinary potassium loss, and a decrease in serum potassium.
Amlodipine / valsartan / hydrochlorothiazide:
The triple combination therapy was statistically superior to each of the three dual combination treatments in reduction of diastolic and systolic blood pressure. The full blood pressure lowering effect was achieved after 2 weeks on the maximum dose of Senergy®Plus. A significantly greater percentage of patients achieved blood pressure control (< 140/90 mmHg) with Senergy®Plus compared to each of the three dual combination therapies.
Ambulatory blood pressure measurements showed clinically and statistically superior reductions in 24-hour systolic and diastolic blood pressure with Senergy®Plus compared to valsartan/HCT, valsartan/amlodipine and HCT /amlodipine.
Age, gender and race did not significantly influence the response to Senergy®Plus.
a. Do not take Senergy®Plus if you:
•Hypersensitivity to any of the active substances, other sulphonamide derivatives,or to any of the excipients.
•Pregnancy and breastfeeding.
•Biliary cirrhosis or cholestasis.
•Anuria.
•Hereditary angioedema or angioedema during previous treatment with an ACE inhibitor or angiotensin II receptor antagonist.
b. Take special care with Senergy®Plus
Before taking Senergy®Plus, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you have:
Sodium and/or volume-depleted patients
Excessive hypotension, including orthostatic hypotension. If excessive hypotension occurs with Senergy®Plus, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, given an I.V. infusion of saline solution. Treatment can be continued once blood pressure has been stabilized.
Serum electrolytes
Hydrochlorothiazide:
Concomitant use with potassium supplements, potassium-sparing diuretics, salt substitutes containing potassium, or other drugs that may increase potassium levels (e.g. heparin) should be undertaken with caution.
Electrolytes:
Potassium:
Thiazide diuretics can precipitate new onset hypokalemia or exacerbate pre-existing hypokalemia. Thiazides should be administered with caution and regular monitoring of serum potassium in patients with conditions involving enhanced potassium loss.
Hypokalemia should be corrected prior to the initiation of thiazide therapy. Coexisting hypomagnesaemia may make hypokalemia more difficult to correct. As Senergy®Plus contains an angiotensin II receptor blocker, supplementation of potassium should be undertaken with great caution. Potassium and magnesium serum concentrations should be monitored regularly. All patients receiving thiazide diuretics should be monitored for imbalances in electrolytes.
Sodium:
Thiazide diuretics can precipitate new onset hyponatremia or exacerbate pre-existing hyponatremia. This may be accompanied by neurological symptoms (vomiting, confusion, apathy). Thiazide diuretics should only be used after correction of any pre-existing hyponatremia. Serum sodium concentrations should be monitored regularly.
Calcium:
Thiazide diuretics decrease urinary calcium excretion and may cause elevation of serum calcium. Thiazide diuretics should only be started after correcting pre-existing hypercalcaemia or treating the condition responsible for it. Serum calcium concentrations should be monitored regularly.
Volume depletion:
In severely volume-depleted patients, symptomatic hypotension may occur after initiation of therapy with Senergy®Plus. Existing volume depletion should be corrected before the start of treatment.
Amlodipine – valsartan – hydrochlorothiazide:
The incidence of hyperkalemia (serum potassium >5.7 mmol/liter) was 0.4% with amlodipine/valsartan/HCT compared to 0.2–0.7% with the dual therapies.
Beta-blocker withdrawal:
Senergy®Plus does not contain a beta-blocker and therefore gives no protection against the dangers of abrupt beta-blocker withdrawal; any such withdrawal should always be by gradual reduction of the dose of the beta-blocker.
Renal artery stenosis:
No data are available on the use of Senergy®Plus in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis or stenosis to a solitary kidney. Other drugs that affect the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) may increase blood urea and serum creatinine in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, and monitoring of such patients is therefore recommended as a precautionary measure.
Kidney transplantation:
No data are currently available on the safe use of Senergy®Plus in patients who have recently undergone kidney transplantation.
Renal impairment:
There are no data on patients with severe renal impairment (creatinine clearance <10 ml/minute).
Hepatic impairment:
Particular caution should be exercised when administering Senergy®Plus to patients with mild to moderate hepatic impairment or biliary obstructive disorders. Due to hydrochlorothiazide and amlodipine components, Senergy®Plus should be used with particular caution in patients with severe hepatic impairment.
Aortic or mitral valve stenosis or obstructive hypertrophic cardiomyopathy:
Special caution is required when using amlodipine in patients suffering from aortic or mitral stenosis or obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
Systemic lupus erythematosus:
Thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, have been reported to exacerbate or activate systemic lupus erythematosus.
Metabolism disorders
Thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, may impair glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol and triglycerides.
Metabolic effects:
Senergy®Plus may raise the serum uric acid level due to reduced clearance of uric acid and may cause or exacerbate hyperuricemia and precipitate gout in susceptible patients. Senergy®Plus is therefore not recommended for use in patients with hyperuricemia and/or gout.
Pathological changes have been observed in the parathyroid gland of a few patients with hypercalcaemia and hypophosphatemia on prolonged thiazide therapy. If hypercalcaemia occurs, further diagnostic clarification is necessary.
Other:
Hypersensitivity reactions to hydrochlorothiazide are more likely in patients with allergy and asthma.
Acute myopia and secondary angle-closure glaucoma
Hydrochlorothiazide, a sulphonamide contained in Senergy®Plus, can cause idiosyncratic reactions resulting in acute transient myopia or acute angle-closure glaucoma. This presents as acute onset of decreased visual acuity or ocular pain, which typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Surgical and medical measures may need to be considered if intraocular pressure cannot be controlled by other means. A pre-existing sulphonamide or penicillin allergy may be a risk factor for developing angle-closure glaucoma on treatment with hydrochlorothiazide.
c. Taking other medicines, herbal or dietary supplements
Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Do not start a new medicine without first talking with your healthcare provider.
Amlodipine
Amlodipine may be concomitantly administered with thiazide diuretics, alpha-blockers, beta-blockers, ACE inhibitors, long-acting nitrates, sublingual glyceryl trinitrate (nitroglycerin), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antibiotics and oral antidiabetics.
Calcium channel blockers can interfere with the cytochrome P450-dependent metabolism of theophylline and ergotamine. Therefore, regular monitoring of theophylline or ergotamine blood levels is recommended at the start of concomitant administration.
effects of other active substances on amlodipine
Cimetidine: Concomitant administration of amlodipine and cimetidine does not alter the pharmacokinetics of amlodipine.
Grapefruit juice: a slight increase in the Cmax and AUC of amlodipine.
Aluminium/magnesium (antacids): Concomitant administration of aluminium/magnesium antacids and a single dose of amlodipine had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine.
Sildenafil: In patients with essential hypertension, a single dose of sildenafil (100 mg) had no effect on the pharmacokinetic parameters of amlodipine.
amlodipine does not affect the protein binding of digoxin, phenytoin, coumarin, warfarin or indomethacin.
Atorvastatin: Concomitant administration of several doses of amlodipine (10 mg) with atorvastatin (80 mg) did not result in any significant changes in the steady-state pharmacokinetic parameters of atorvastatin.
Simvastatin: Co-administration of multiple doses of 10 mg amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone. The dose of simvastatin should be limited to 20 mg daily in patients taking amlodipine.
Digoxin: concomitant administration of amlodipine and digoxin does not result in any changes in digoxin plasma levels or renal digoxin clearance.
Ethanol (alcohol): Single and multiple doses of amlodipine (10 mg) had no significant effect on the pharmacokinetics of ethanol.
Warfarin: Concomitant administration of amlodipine did not significantly alter the effect of warfarin on prothrombin time in healthy male.
Ciclosporin: amlodipine does not significantly alter the pharmacokinetics of ciclosporin.
Valsartan
No clinically relevant interactions with the following substances have been found:
cimetidine, warfarin, furosemide, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazide, amlodipine and glibenclamide.
Valsartan is only metabolized to a slight extent, so no clinically relevant drug interactions — in the form of metabolic induction or inhibition of the cytochrome P450 system — are to be expected.
Although valsartan is extensively bound to plasma proteins.
There is no experience with concomitant use of valsartan and lithium. Regular monitoring of serum lithium concentrations is therefore recommended during concurrent use of lithium and valsartan.
Potassium: Concomitant use of angiotensin II receptor antagonists with other medicinal products capable of increasing serum potassium (e.g. potassium-sparing diuretics, potassium-containing preparations, heparin) may increase the risk of hyperkalemia. In such cases, valsartan – an ingredient of Senergy®Plus – should be used with caution and with monitoring of potassium levels.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including selective cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitors:
Concomitant administration of NSAIDs and COX2 inhibitors may attenuate the antihypertensive effect of angiotensin II receptor antagonists (AIIRAs). In patients who are elderly, volume depleted (including those on diuretic therapy), or have compromised renal function, co-administration of NSAIDs (or COX2 inhibitors) with an AIIRA may increase the risk of worsening of renal function, including possible acute renal failure. These drugs should therefore be combined in such patients only with caution and monitoring of renal function.
Hydrochlorothiazide
Lithium: Reversible increases in serum lithium concentrations and lithium toxicity have been reported during concurrent use of lithium with thiazides (or ACE inhibitors). There is no experience with concomitant use of valsartan and lithium. Therefore, monitoring of serum lithium concentrations is recommended in such cases. Other antihypertensive drugs: Thiazides potentiate the antihypertensive action of other antihypertensive drugs (e.g. guanethidine, methyldopa, beta-blockers, vasodilators, calcium channel blockers, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs) and direct renin inhibitors (DRIs).
Skeletal muscle relaxants: Thiazides, including hydrochlorothiazide, potentiate the action of skeletal muscle relaxants such as curare derivatives.
NSAIDs and Cox-2 selective inhibitors: Concomitant administration of NSAIDs (e.g. salicylic acid derivatives, indomethacin) may weaken the diuretic and antihypertensive activity of thiazides. Concurrent hypovolemia may induce acute renal failure.
Medicinal products affecting serum potassium level: The hypokalemic effect of hydrochlorothiazide may be increased by concomitant administration of other kaliuretic diuretics, corticosteroids, ACTH, amphotericin B, penicillin G, salicylic acid derivatives or antiarrhythmics.
Medicinal products affecting serum sodium level: The hyponatremia effect of diuretics may be increased by concomitant administration of drugs such as antidepressants, antipsychotics or antiepileptics. Caution is indicated in long-term administration of these drugs.
Cardiac glycosides (digitalis): Thiazide-induced hypokalemia or hypomagnesaemia may favor the onset of digitalis-induced cardiac arrhythmias.
Antidiabetic agents: Thiazides may alter glucose tolerance. It may be necessary to adjust the dosage of insulin and of oral antidiabetic agents in view of the hyperglycemic effect of hydrochlorothiazide.
Anticholinergic agents: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, prokinetic drugs such as cisapride may decrease the bioavailability of thiazide diuretics.
Methyldopa: There have been reports in the literature of haemolytic anaemia occurring with concomitant use of hydrochlorothiazide and methyldopa.
Ion exchange resins: Absorption of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, is decreased by cholestyramine or colestipol. Administration of hydrochlorothiazide and an ion exchange resin should thus be staggered, with as large a time interval as possible to minimize interactions.
Vitamin D: Administration of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, with vitamin D or with calcium salts may potentiate the rise in serum calcium.
Ciclosporin: Concomitant treatment with ciclosporin and hydrochlorothiazide may increase the risk of hyperuricemia and gout-type complications.
Calcium salts: Concomitant use of thiazide-type diuretics may lead to hypercalcaemia by increasing tubular calcium reabsorption.
Allopurinol: Co-administration of thiazide diuretics (including hydrochlorothiazide) may increase the incidence of hypersensitivity reactions to allopurinol.
Amantadine: Co-administration of thiazide diuretics (including hydrochlorothiazide) may increase the risk of adverse effects caused by amantadine.
Diazoxide: Co-administration of thiazide diuretics (including hydrochlorothiazide) may enhance the hyperglycemic effect of diazoxide.
Antineoplastic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics (including hydrochlorothiazide) may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.
Alcohol, barbiturates or narcotics: Concomitant use of thiazide diuretics with alcohol, barbiturates or narcotics can potentiate orthostatic hypotension.
Pressor amines: Hydrochlorothiazide may reduce the response to pressor amines such as noradrenaline. However, the clinical significance of this effect is not sufficient to preclude their use.
d. Pregnancy and breast-feeding:
Pregnancy
Due to the mechanism of action of angiotensin II receptor antagonists, a risk to the fetus cannot be excluded. Administration of ACE inhibitors (a specific class of drugs acting on the renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) to pregnant women during the second and third trimesters has been reported to cause injury and death to the developing fetus. In addition, in retrospective data, first trimester use of ACE inhibitors has been associated with a potential risk of birth defects. There have been reports of spontaneous abortion, oligohydramnios and neonatal renal dysfunction when pregnant women have inadvertently taken valsartan.
Senergy®Plus must not be used during pregnancy or in women planning to become pregnant. Healthcare professionals should counsel women of childbearing potential about the potential risk of Senergy®Plus during pregnancy. If pregnancy is detected during therapy, Senergy®Plus must be discontinued immediately.
Intrauterine exposure to thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, can cause fetal or neonatal jaundice or thrombocytopenia, and may be associated with other adverse reactions that have occurred in adults.
Lactation
It is not known whether valsartan and/or amlodipine are excreted in breast milk. Valsartan was excreted in the milk of lactating rats. Hydrochlorothiazide is excreted into the breast milk. The use of Senergy®Plus is therefore contraindicated in women who are breastfeeding.
e. Driving and using machines
Due to possible adverse effects, caution is required when using machines or driving.
Therapeutic indications:
Senergy®Plus is indicated for treatment of essential hypertension.
Senergy®Plus is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled by dual therapy.
Senergy®Plus is indicated as alternative treatment in patients already taking equivalent doses of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide as separate tablets.
When switching from dual therapy to Senergy®Plus, it is recommended that one Senergy®Plus tablet be taken once daily at a dose of 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/25 mg or 10 mg/320 mg/25 mg.
Patients receiving valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide as separate tablets may be switched to the corresponding dose of Senergy®Plus.
The maximum recommended dose of Senergy®Plus is 10 mg/320 mg/25 mg.
Senergy®Plus should be taken with some water, but may be taken with or without food.
Special dosage recommendations
Elderly patients
No adjustment of the starting dose is required for elderly patients aged 65 years or above
Senergy®Plus is not recommended for use in patients aged below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Renal impairment
No dosage adjustment is required for patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30 ml/min).
Due to the hydrochlorothiazide component, Senergy®Plus is contraindicated in patients with anuria and should be used with caution in patients with severe renal impairment (GFR <30 ml/min).
Thiazide diuretics are ineffective as monotherapy in severe renal impairment (GFR <30 ml/min) but may be useful in these patients when used with due caution in combination with a loop diuretic.
Hepatic impairment
Due to the valsartan, hydrochlorothiazide and amlodipine components, particular caution should be exercised when administering Senergy®Plus in patients with hepatic impairment or biliary tract disorders.
a.If you take more Senergy®Plus than you should
Symptoms:
There is no experience to date of overdose with Senergy®Plus. The major symptom of overdose with valsartan is probably hypotension with dizziness. Overdose with amlodipine may result in excessive peripheral vasodilation and possibly reflex tachycardia. Marked and potentially prolonged systemic hypotension up to and including shock with fatal outcome has been reported. Hydrochlorothiazide overdose may cause nausea, drowsiness, hypovolemia and electrolyte disturbances, associated with arrhythmias and muscle cramps.
If ingestion is recent, induction of vomiting or gastric lavage may be considered. Administration of activated charcoal to healthy volunteers immediately or up to two hours after ingestion of amlodipine has been shown to significantly decrease amlodipine absorption.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose. This may involve close monitoring of, and measures to stabilize, cardiovascular function.
A vasoconstrictor may be helpful in restoring vascular tone and blood pressure, provided that there is no contraindication to its use. Intravenous calcium gluconate may help to reverse calcium channel blockade.
Both valsartan and amlodipine are unlikely to be removed by hemodialysis.
Hydrochlorothiazide is dialyzable.
Like all medicines, Senergy®Plus can cause side effects, although not everybody gets them.
The safety of Senergy®Plus was evaluated at the maximum dose of 10 mg/320 mg/25 mg. No new or unexpected adverse events were reported with the triple combination compared to the known effects of the individual active substances. No risks other than those previously known were observed with long-term treatment. Senergy®Plus was well tolerated regardless of gender, age or race.
Frequencies
Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1000); very rare (<1/10,000).
Metabolism and nutrition disorders
Common: Hypokalemia.
Uncommon: Loss of appetite, hypercalcaemia, hyperlipidemia, hyperuricemia, hyponatremia, weight gain.
Psychiatric disorders
Uncommon: Insomnia, sleep disorders.
Nervous system disorders
Common: Dizziness, headache.
Uncommon: Abnormal coordination, postural dizziness, exertional dizziness, dysgeusia, lethargy, paraesthesia, peripheral neuropathy, neuropathy, somnolence, syncope.
Eye disorders
Uncommon: Visual disturbances.
Ear and labyrinth disorders
Uncommon: Vertigo.
Cardiac disorders
Uncommon: Tachycardia.
Vascular disorders
Common: Hypotension.
Uncommon: Orthostatic hypotension, phlebitis, thrombophlebitis.
Respiratory disorders
Uncommon: Cough, dyspnoea, throat irritation.
Gastrointestinal disorders
Common: Dyspepsia.
Uncommon: Abdominal discomfort, upper abdominal pain, halitosis, diarrhoea, dry mouth, nausea, vomiting.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Uncommon: Hyperhidrosis, pruritus.
Musculoskeletal disorders
Uncommon: Back pain, joint swelling, muscle spasm, muscle weakness, myalgia, pain in the extremities.
Renal and urinary disorders
Common: Pollakiuria.
Uncommon: Elevation of serum creatinine, acute renal failure.
Reproductive system and breast disorders
Uncommon: Erectile dysfunction.
General disorders
Common: Fatigue, oedema.
Uncommon: Abasia, abnormal gait, asthenia, discomfort, malaise, non-cardiac chest pain.
Investigations
Uncommon: Elevated levels of blood urea nitrogen (BUN) and blood uric acid.
Changes in laboratory parameters observed with Senergy®Plus were minor and consistent with the pharmacological mechanism of action of the individual active substances. The presence of valsartan in the triple combination attenuates the hypokalemic effect of hydrochlorothiazide.
Additional information on individual active substances
The following adverse effects, which were not observed with Senergy®Plus, have occurred during treatment with the individual active substances:
Amlodipine
Blood and lymphatic system disorders
Very rare: Leukopenia, thrombocytopenia.
Immune system disorders
Very rare: Hypersensitivity.
Metabolism and nutrition disorders
Very rare: Hyperglycemia.
Uncommon: Weight loss.
Psychiatric disorders
Uncommon: Mood changes.
Nervous system disorders
Uncommon: Tremor, hypoesthesia.
Ear and labyrinth disorders
Uncommon: Tinnitus.
Cardiac disorders
Common. Palpitations.
Very rare: Arrhythmia (including bradycardia, ventricular tachycardia and atrial fibrillation), myocardial infarction.
Vascular disorders
Common: Flushing.
Very rare: Vasculitis.
Respiratory disorders
Uncommon: Rhinitis.
Gastrointestinal disorders
Uncommon: Altered bowel habits.
Very rare: Gastritis, gingival hyperplasia, pancreatitis.
Hepatobiliary disorders
Very rare: Liver enzymes increased (including increased serum bilirubin), hepatitis, intrahepatic cholestasis, jaundice.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Uncommon: Alopecia, exanthema, purpura, rash, skin discolouration, photosensitivity reactions.
Very rare: Angioedema, erythema multiforme, urticaria.
Musculoskeletal disorders
Uncommon: Arthralgia.
Renal and urinary disorders
Uncommon: Micturition disorder, nocturia.
Reproductive system and breast disorders
Uncommon: Gynaecomastia.
General disorders
Uncommon: Pain.
Valsartan
Infections and infestations
Common: Viral infections.
Uncommon: Upper respiratory tract infection, pharyngitis, sinusitis.
Blood and lymphatic system disorders
Uncommon: Neutropenia.
Very rare: Thrombocytopenia, decrease in hemoglobin, decrease in hematocrit.
Immune system disorders
Very rare: Hypersensitivity.
Metabolism and nutrition disorders
Uncommon: Hyperkalemia.
Psychiatric disorders
Uncommon: Libido decrease.
Nervous system disorders
Common: Postural dizziness.
Rare: Light-headedness.
Cardiac disorders
Uncommon: Heart failure.
Very rare: Arrhythmias.
Vascular disorders
Very rare: Vasculitis.
Hepatobiliary disorders
Very rare: Liver enzymes increased (including increased serum bilirubin).
Skin and subcutaneous tissue disorders
Very rare: Angioedema, rash, exanthema.
Musculoskeletal disorders
Very rare: Arthralgia.
Renal and urinary disorders
Very tare: Renal impairment
Pregnancy and perinatal conditions
Very rare: Fetal complications.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide has been extensively prescribed for many years, sometimes in higher doses than those contained in Senergy®Plus. The following additional adverse effects have been reported in patients treated with thiazide diuretics alone, including hydrochlorothiazide:
Blood and lymphatic system disorders
Rare: Thrombocytopenia, occasionally with purpura.
Very rare: Leucopenia, agranulocytosis, bone-marrow depression, haemolytic anaemia.
Immune system disorders
Very rare: Hypersensitivity.
Metabolism and nutrition disorders
Very common: (particularly at higher doses) hypokalemia, blood lipids increased.
Common: Hyponatremia, hypomagnesaemia and hyperuricemia.
Rare: Hypercalcaemia, hyperglycemia, glycosuria and worsening of diabetic metabolic state.
Very rare: Hypochloraemic alkalosis.
Psychiatric disorders
Rare: Depression.
Nervous system disorders
Rare: Headache, dizziness, sleep disorders, depression, and paraesthesia.
Eye disorders
Rare: Visual impairment.
Vascular disorders
Common: Orthostatic hypotension, which may be aggravated by alcohol, anesthetics or
Sedatives.
Cardiac disorders
Rare: Arrhythmias.
Respiratory disorders
Very rare: Respiratory distress including pneumonitis and pulmonary oedema.
Gastrointestinal disorders
Common: Decreased appetite, mild nausea and vomiting.
Rare: Abdominal discomfort, constipation and diarrhoea.
Very rare: Pancreatitis.
Hepatobiliary disorders
Rare: Intrahepatic cholestasis, jaundice.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Common: Urticaria and other forms of rash.
Rare: Photosensitivity reactions.
Very rare: Cutaneous lupus erythematosus-like reactions, reactivation of cutaneous lupus erythematosus, necrotizing vasculitis and toxic epidermal necrolysis. Reproductive system and breast disorders
Common: Impotence.
Post-marketing adverse effects
The following adverse effects have been identified based on post-marketing experience. Because these effects are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequencies.
Frequency not known: Acute renal failure, renal disorder, aplastic anaemia, erythema multiforme, pyrexia, muscle spasm, asthenia, acute myopia and acute angle-closure glaucoma.
-Keep this medicine out of the sight and reach of children.
-Do not store above 30°C, protect from moisture.
-Do not use Senergy®Plus after the expiry date which is stated on the carton and blister after ‘EXP’. The expiry date refers to the last day of that month.
-Do not use Senergy®Plus if you notice description of the visible signs of deterioration.
-Do not throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.
a. What Senergy®Plus contains
The active substance is amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide.
Senergy®Plus (10/320/25) mg F.C. Tablets: Each film coated tablet contains amlodipine besylate equivalent to 10 mg amlodipine , 320 mg valsartan and 25 mg hydrochlorothiazide.
Senergy®Plus (10/160/25) mg F.C. Tablets: Each film coated tablet contains amlodipine besylate equivalent to 10 mg amlodipine , 160 mg valsartan and 25 mg hydrochlorothiazide.
Senergy®Plus (10/160/12.5) mg F.C. Tablets: Each film coated tablet contains amlodipine besylate equivalent to 10 mg amlodipine , 160 mg valsartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide.
Senergy®Plus (5/160/25) mg F.C. Tablets: Each film coated tablet contains amlodipine besylate equivalent to 5 mg amlodipine , 160 mg valsartan and 25 mg hydrochlorothiazide.
Senergy®Plus (5/160/12.5) mg F.C. Tablets: each film coated tablet contains amlodipine besylate equivalent to 5 mg amlodipine , 160 mg valsartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide.
Excipients:-
Senergy®Plus (10/320/25) mg F.C. Tablets: Microcrystalline cellulose, crosspovidone, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, opadry white OY-L (28900) &yellow iron oxide.
Senergy®Plus (10/160/25) mg F.C. Tablets: Microcrystalline cellulose, crosspovidone, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, opadry white OY-L (28900) & yellow iron oxide.
Senergy®Plus (10/160/12.5) mg F.C. Tablets: Microcrystalline Cellulose, Crospovidone, Colloidal silicon dioxide, Magnesium Stearate, Opadry White OY-L (28900), Yellow iron Oxide & Red iron Oxide.
Senergy®Plus (5/160/25) mg F.C. Tablets: Microcrystalline cellulose, crosspovidone, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, opadry white OY-L (28900) & yellow iron oxide.
Senergy®Plus (5/160/12.5) mg F.C. Tablets: microcrystalline cellulose, crosspovidone, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate & opadry white OY-L (28900).
MS Pharma Saudi,
Riyadh, Kingdome Saudi Arabia.
info-ksa@mspharma.com
Manufacturer by:
United Pharmaceutical Mfg. Co. Ltd. - Jordan for MS Pharma-Saudi.
سينيرجي بلس (أملوديبين، ڤالسارتان، هايدروكلوروثيازايد) هو توليفة تجمع بين ثلاثة مواد فعالة خافضة للضغط مع آليات متكاملة للسيطرة على ضغط الدم في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم, أملوديبين هو حاصر لقناة الكالسيوم، ڤالسارتان هو مثبط خاص بمستقبل أنجيوتنسين النوع الثاني و هايدروكلوروثيازايد هو مادة مدرة للبول من مجموعة الثيازايد. الجمع بين هذه المواد الفعالة له تأثير مضاف لارتفاع ضغط الدم.
أملوديبين:
ترجع آلية عمل أملوديبين الخافضة للضغط على التأثير المباشر على ارتخاء العضلات الملساء الوعائية، مما تسبب في خفض مقاومة الأوعية الدموية الطرفية وفي ضغط الدم.
ڤالسارتان:
ڤالسارتان هو مثبط خاص بمستقبل أنجيوتنسين النوع الثاني، يعطى عن طريق الفم. يعمل بشكل انتقائي على المستقبل الفرعي AT1 الذي يعتبر مسوؤل عن الآثار المعروفة لأنجيوتنسين النوع الثاني. زيادة مستويات البلازما من أنجيوتنسين النوع الثاني بعد حصر مستقبلات AT1 مع ڤالسارتان قد يحفز اطلاق مستقبلات AT2 ، والذي يظهر لموازنة تأثير مستقبلات AT1. لا يحمل ڤالسارتان أي نشاط ناهض جزئي في مستقبلات AT1، ويمتلك تقارب أكبر (حوالي 20000 ضعف) لمستقبلات AT1 من لمستقبلات AT2.
لا يثبط ڤالسارتان الإنزيم المحول لأنجيوتنسين (كاينيناز الثاني)، الانزيم الذي يحول أنجيوتنسين الأول للأنجيوتنسين الثاني ويحطم البراديكينين. من غير المرجح أن ترتبط مثبطات أنجيوتنسين الثاني مع السعال لأن ليس لديهم أي تأثير على الإنزيم المحول لأنجيوتنسين ولا يحفز البراديكينين أو المادة بي. مقارنة ڤالسارتان مع مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين، فإن حالات السعال الجاف أقل بكثير عند علاج المرضى باستعمال ڤالسارتان من بين أولئك الذين عولجوا مع مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين. لا يرتبط ڤالسارتان أو يمنع ارتباط مستقبلات هرمون أخرى أو القنوات الأيونية التي تلعب دورا في تنظيم القلب والأوعية الدموية.
ينتج اعطاء ڤالسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم النتائج إلى خفض ضغط الدم دون أن يؤثر على معدل النبض.
هايدروكلوروثيازايد:
الموقع الرئيسي لعمل ادوية مدرات البول هو الانابيبب الملتوية الكلوية البعيدة، ولقد ثبت أن المستقبلات عالية الانجذاب في القشرة الكلوية تعمل كموقع أساسي لارتباط الثيازيدات. طريقة عمل الثيازيدات من خلال تثبيط ممر كلوريد الصوديوم ربما من خلال التنافس على موقع الكلور، مما يحول دون اعادة امتصاص الصوديوم والكلور وزيادة إفراز هذه الشوارد. بشكل غير مباشر، يتم تقليل حجم البلازما، مع زيادة في نشاط الرينين في البلازما، وإفراز الألدوستيرون وفقدان البوتاسيوم عن طريق البول، وانخفاض في كمية البوتاسيوم في المصل.
أملوديبين / ڤالسارتان / هايدروكلوروثيازايد:
كان العلاج الثلاثي متفوق إحصائيا بالمقارنة لكل من العلاجات المركبة المزدوجة في انخفاض ضغط الدم الانبساطي والانقباضي. تم تحقيق التأثير الخافض لضغط الدم بشكل كامل بعد اسبوعين من تناول الجرعة القصوى من سينيرجي بلس. هناك نسبة أكبر من المرضى تحققت السيطرة لديهم على ضغط الدم (<140/90 مم زئبق) مع سينيرجي بلس بالمقارنة مع كل من العلاجات المركبة المزدوجة.
أظهرت قياسات ضغط الدم المتنقلة سريريا وإحصائيا انخفاضات متفاوتة في ضغط الدم الانقباضي على مدار 24 ساعة وضغط الدم الانبساطي مع سينيرجي بلس مقارنة مع ڤالسارتان/هايدروكلوروثيازايد ، ڤالسارتان/أملوديبين و هايدروكلوروثيازايد/أملوديبين.
لا يؤثر السن والجنس والعرق بشكل كبير في الاستجابة لسينيرجي بلس.
. لا تستعمل سينيرجي بلس إذا
• فرط الحساسية لأي من المواد الفعالة، وغيرها من مشتقات السالفوناميد، أو إلى أي من السواغات.
• الحمل والرضاعة الطبيعية.
• تليف الكبد الصفراوي أو ركود صفراوي.
• انقطاع البول.
•وذمة وعائية وراثية، أو وذمة وعائية خلال فترة العلاج السابقة مع مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين أو مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين الثاني.
ب. الاحتياطات عند استعمال سينيرجي بلس
قبل تناول سينيرجي بلس، أخبر مقدم الخدمة الطبية عن كل الحالات الطبية، بما في ذلك إذا كان لديك:
نقص في الصوديوم و/أو حجم السوائل
انخفاض ضغط الدم المفرط، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم الوقوفي. إذا حدث انخفاض ضغط الدم المفرط مع سينيرجي بلس، يجب وضع المريض في وضع الاستلقاء و- إذا لزم الأمر - إعطاء سائل ملحي عياري بالتسريب الوريدي. يمكن أن يستمر العلاج وذلك عندما يستقر ضغط الدم.
الشوارد المصلية
هايدروكلوروثيازايد:
ينبغي استخدام المكملات الغذائية التي تحتوي على البوتاسيوم، ومدرات البول المقتصدة للبوتاسيوم، وبدائل الملح التي تحتوي على البوتاسيوم، أو الأدوية الأخرى التي قد تزيد من مستويات البوتاسيوم (مثل الهيبارين) بشكل متزامن بحذر.
الشوارد:
البوتاسيوم:
يمكن لمدرات البول من مجموعة الثيازايد أن تشجع حدوث نقص مستوى بوتاسيوم الدم للمرة الاولى أو تفاقم نقص بوتاسيوم الدم الموجود مسبقا. ينبغي اعطاء الثيازيدات بحذر والرصد المنتظم لمستوى البوتاسيوم في الدم في المرضى الذين يعانون من ظروف تنطوي على تعزيز فقدان البوتاسيوم.
يجب تصحيح نقص بوتاسيوم الدم قبل بدء العلاج الثيازيدي. ترافق نقص مستوى المغنيسيوم قد يضفي صعوبة أكبر لتصحيح نقص بوتاسيوم الدم. بما أن سينيرجي بلس يحتوي على مثبطات مستقبلات أنجيوتنسين الثاني، فينبغي اعطاء مكملات البوتاسيوم بحذر شديد. يجب مراقبة تركيزات البوتاسيوم والمغنيسيوم في الدم بانتظام. وينبغي رصد جميع المرضى الذين يتلقون ادوية مدرات البول لعدم التوازن في الشوارد.
الصوديوم:
يمكن لمدرات البول من مجموعة الثيازايد أن تشجع حدوث نقص مستوى صوديوم الدم للمرة الاولى أو تفاقم نقص صوديوم الدم الموجود مسبقا. قد يكون ذلك مصحوبا بأعراض عصبية (التقيؤ، والارتباك، واللامبالاة). وينبغي عدم استخدام ادوية مدرات البول إلا بعد تصحيح أي نقص موجود في صوديوم الدم من قبل. ينبغي رصد تركيزات الصوديوم في الدم بانتظام.
الكالسيوم:
تخفض ادوية مدرات البول من إفراز الكالسيوم البولي وقد تسبب ارتفاع الكالسيوم في الدم. يجب عدم بدء ادوية مدرات البول إلا بعد تصحيح فرط كالسيوم الدم الموجود مسبقا أو علاج المرض المسؤول عن ذلك. يجب مراقبة تركيز الكالسيوم في الدم بانتظام.
نضوب حجم السوائل:
في المرضى الذين يعانون بشدة من نضوب حجم السوائل، قد يحدث هبوط ضغط الدم العرضي بعد بدء العلاج مع سينيرجي بلس. يجب تصحيح نضوب حجم السوائل قبل بدء العلاج.
أملوديبين - ڤالسارتان - هايدروكلوروثيازايد:
كانت نسبة حدوث زيادة مستوى البوتاسيوم (البوتاسيوم في المصل> 5.7 مليمول / لتر)) 0.4٪ مع أملوديبين / ڤالسارتان / هايدروكلوروثيازايد مقارنة مع 0.2-0.7 % مع العلاج المزدوج.
انسحاب حاصرات بيتا:
لا يحتوي سينيرجي بلس على حاصرات بيتا، وبالتالي لا يتوجب حماية ضد المخاطر المفاجئة لانسحاب حاصرات بيتا. ينبغي دائما أن يكون أي انسحاب عن طريق التخفيض التدريجي للجرعة لحاصرات بيتا.
تضيق الشريان الكلوي:
لا تتوفر معلومات عن استخدام سينيرجي بلس في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي أحادي الجانب أو ثنائي الجانب أو تضيق الكلى الانفرادي. بما أن الأدوية الأخرى التي تؤثر على نظام الرنين-أنجيوتينسين-الألديستيرون قد تزيد من مستوى اليوريا في الدم والكرياتينين في المصل في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي الثنائي أو الأحادي؛ لذا يوصى بالمراقبة عند العلاج باستعمال ڤالسارتان كإجراء إحتياطي.
زراعة الكلى:
لا تتوفر أية بيانات حاليا على الاستخدام الآمن لسينيرجي بلس في المرضى الذين خضعوا مؤخرا لزرع الكلى.
القصور الكلوي:
لا توجد بيانات عن المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد (تصفية الكرياتينين <10 مل / دقيقة).
القصور الكبدي:
ينبغي توخي الحذر بشكل خاص عند اعطاء سينيرجي بلس للمرضى الذين يعانون من قصور في الكبد خفيف الى معتدل أو اضطرابات الانسداد الصفراوي. نظرا لوجود هايدروكلوروثيازايد وأملوديبين، يجب استخدام سينيرجي بلس بحذر خاص في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي شديد.
تضيق الأبهر أو الصمام التاجي أو اعتلال عضلة القلب التضخمي الانسدادي:
يطلب الحذر خاصة عند استخدام أملوديبين في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الأبهري أو التاجي أو اعتلال عضلة القلب التضخمي الانسدادي.
الذئبة الحمامية الجهازية:
قد تم الإبلاغ عن ادوية مدرات البول، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، إلى إحداث تفاقم أو تنشيط الذئبة الحمامية الجهازية.
اضطرابات الاستقلاب:
قد تؤدي ادوية مدرات البول، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، إلى ضعف تحمل الجلوكوز ورفع مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية في المصل.
التأثيرات الأيضية:
قد يرفع سينيرجي بلس من مستوى حمض اليوريك في الدم بسبب انخفاض طرح حمض اليوريك ويمكن أن يسبب أو يفاقم فرط حمض يوريك الدم ويجعل المرضى عرضة للإصابة بداء النقرس. وبالتالي لا يوصى باستخدام سينيرجي بلس في المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم و / أو النقرس.
وقد لوحظت تغيرات باثولوجية في الغدة الدرقية في عدد قليل من المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم ونقص فوسفات الدم مع العلاج الثيازيدي لفترة طويلة. في حالة حدوث فرط كالسيوم الدم، من الضروري اجراء مزيد من التوضيح التشخيص.
آخرى:
ومن الأرجح في المرضى الذين يعانون من الحساسية والربو تفاعلات فرط الحساسية لهايدروكلوروثيازايد.
-قصر النظر الحاد و غلوكوما منغلق الزاوية الثانوي
-هايدروكلوروثيازايد، هو سالفوناميد يوجد في سينيرجي بلس، ويمكن أن يسبب ردود فعل تمييزية مما يؤدي إلى حدوث قصر نظر عابر حاد أو زرق انغلاق الزاوية الحاد. يتمثل هذا على شكل ظهور حاد لانخفاض في حدة البصر أو ألم في العين، والتي تحدث عادة في غضون ساعات إلى أسابيع من بدء الدواء. يمكن أن يؤدي عدم علاج زرق انغلاق الزاوية الحادة إلى فقدان البصر الدائم. العلاج الأساسي هو وقف هايدروكلوروثيازايد بأسرع وقت ممكن. يجب أخذ التدابير الجراحية والطبية في الحسبان وذلك إذا لا يمكن السيطرة على ضغط العين عن طريق وسائل أخرى. قد يكون فرط الحساسية بسبب سالفوناميد أو البنسلين عامل خطر لتطور حدوث غليكوما منغلقة الزاوية على العلاج مع هايدروكلوروثيازايد.
ج. التداخلات الدوائية من تناول هذا المستحضر مع أي أدوية أخرى أو أعشاب أو مكملات غذائية
أخبر مقدم الخدمة الطبية عن جميع الأدوية التي تأخذها، بما في ذلك الادوية التي تؤخذ بوصفة طبية والأدوية دون وصفة طبية، والفيتامينات، والمكملات العشبية. لا تبدأ باستخدام دواء جديد دون التحدث مع مقدم الخدمة الطبية.
أملوديبين
يمكن اعطاء أملوديبين بالتزامن مع ادوية مدرات البول، حاصرات ألفا، حاصرات بيتا، مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين، النترات طويلة المفعول، غليسريل تحت اللسان (النتروجليسرين)، مضادة الالتهابات اللاستيرويدية (المسكنات) والمضادات الحيوية وعلاج مرض السكر عن طريق الفم.
يمكن لحاصرات قناة الكالسيوم أن تتداخل مع الاستقلاب المعتمد على السيتوكروم P450 لثيوفيلين والإرغوتامين. لذلك، ينصح بالرصد المنتظم لمستويات الثيوفيلين أو الإرغوتامين في الدم في بداية الاعطاء المتزامن.
آثار المواد الفعالة الأخرى على أملوديبين
سيميتيدين: الاعطاء المتزامن لأملوديبين وسيميتيدين لا يغير من حركية أملوديبين الدوائية.
عصير الجريب فروت: زيادة طفيفة في التركيز الاقصى و المساحة تحت منحنى تركيز أملوديبين.
الألومنيوم / المغنيسيوم (مضادات الحموضة): اعطاء مضادات الحموضة المغنيسيوم/ الألومنيوم بالتزامن مع جرعة واحدة من أملوديبين ليس له تأثير كبير على حركية أملوديبين الدوائية.
سيلدينافيل: في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، فان جرعة واحدة من سيلدينافيل (100 ملغم) لا تؤثر على معلمات حركية أملوديبين الدوائية.
لا يؤثر أملوديبين على ارتباط الديجوكسين بالبروتين، الفينيتوين، الكومارين، الوارفارين أو إندوميتاسين.
أتورفاستاتين: اعطاء عدة جرعات من الأملوديبين (10 ملغم) بالتزامن مع أتورفاستاتين (80 ملغم) لم تسفر عن أي تغييرات حركية أتورفاستاتين الدوائية في حالة الثبات.
سيمفاستاتين: إعطاء جرعات متعددة من 10 ملغم أملوديبين بالتزامن مع 80 ملغم سيمفاستاتين أسفرت عن زيادة 77٪ في التعرض للسيمفاستاتين مقارنة سيمفاستاتين وحده. ينبغي أن تقتصر جرعة سيمفاستاتين على 20 ملغم يوميا في المرضى الذين يتناولون أملوديبين.
الديجوكسين: اعطاء أملوديبين بالتزامن مع الديجوكسين لم يسفر عن أي تغييرات في مستويات الديجوكسين في البلازما أو طرح الديجوكسين الكلوي.
الإيثانول (الكحول): ليس هناك تأثير كبير لتناول جرعة واحدة ومتعددة من أملوديبين (10 ملغم) على حركية الإيثانول الدوائية.
الوارفارين: الاعطاء المتزامن لأملوديبين لا يغير كثيرا من تأثير الوارفارين في وقت البروثرومبين في الذكور الأصحاء.
سيكلوسبورين: لا يغير أملوديبين كثيرا حركية السيكلوسبورين الدوائية.
ڤالسارتان
لم يتم العثور على التفاعلات ذات الصلة سريريا مع المواد التالية:
سيميتيدين، الوارفارين، فوروسيميد، الديجوكسين، أتينولول، إندوميتاسين، هايدروكلوروثيازايد، أملوديبين وغليبينكلاميد.
يتم استقلاب ڤالسارتان فقط إلى حد طفيف، لذلك فمن المتوقع عدم يوجد تداخلات دوائية ذات صلة سريرية - على شكل تحريض الاستقلاب أو تثبيطلنظام سايتوكروم P450.
على الرغم من أن ڤالسارتان يرتبط على نطاق واسع مع بروتينات البلازما.
ليس هناك تجربة مع استخدام ڤالسارتان المتزامن مع الليثيوم. لذلك يوصى بالرصد المنتظم لتركيزات الليثيوم في المصل خلال الاستخدام المتزامن من الليثيوم وڤالسارتان.
البوتاسيوم: قد يزيد استخدام مستقبلات الأنجيوتنسين النوع الثاني المتزامن مع المنتجات الطبية الأخرى القادرة على زيادة مستوى البوتاسيوم في الدم (مثل مدرات البول المقتصدة للبوتاسيوم، التركيبات التي تحتوي على البوتاسيوم و الهيبارين) من خطر زيادة مستوى البوتاسيوم. في مثل هذه الحالات، ڤالسارتان - مكون من سينيرجي بلس - يجب أن يستخدم بحذر مع رصد مستويات البوتاسيوم.
مضادات الالتهابات اللاستيرويدية (المسكنات)، بما في ذلك مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية الانتقائية 2 (كوكس 2):
اعطاء المسكنات ومثبطات كوكس 2 المتزامن قد يخفف من تأثير مستقبلات أنجيوتنسين النوع الثاني (AIIRAs) الخافض لضغط الدم. ان تزامن اعطاء المسكنات (أو مثبطات كوكس 2) مع مستقبلات أنجيوتنسين النوع الثاني في المرضى المسنين، الذين يعانون من نضوب في حجم السوائل (بما في ذلك المجموعة الذين يتناولون العلاج المدر للبول)، أو الذين يعانون من وظيفة الكلى ضعيفة، قد تزيد من خطر تدهور وظائف الكلى، بما في ذلك احتمال حدوث الفشل الكلوي الحاد . لذا ينبغي الجمع بين هذه الأدوية في مثل هؤلاء المرضى فقط مع الحذر ومراقبة وظائف الكلى.
هايدروكلوروثيازايد
ليثيوم: تم الإبلاغ عن زيادات معكوسة في تركيزات الليثيوم في المصل وسمية الليثيوم خلال استخدام الليثيوم المتزامن مع الثيازيدات (أو مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين). ليس هناك تجربة لاستخدام ڤالسارتان المتزامن مع الليثيوم. لذلك، فمن المستحسن رصد تركيز الليثيوم في المصل في مثل هذه الحالات.
الأدوية الأخرى الخافضة للضغط: تحفز الثيازيدات تأثير الأدوية الأخرى الخافضة للضغط في خفض الضغط (مثل غوانيثيدين، ميثيل دوبا، حاصرات بيتا، موسعات الاوعية الدموية، حاصرات قنوات الكالسيوم، مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومثبطات الرينين بشكل مباشر.
مرخيات العضلات: تحفيز الثيازيدات، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، عمل مرخيات العضلات مثل مشتقات الكورار.
المسكنات ومثبطات كوكس 2 الانتقائية: قد يضعف استخدام مضادات الالتهاب اللا الستيرويدية المتزامن (مثل مشتقات حمض اسيتيل ساليساليت، الاندوميثاسين) من تأثير الثيازيد الدار للبول و الخافض لضغط الدم. نقص حجم الدم المتزامن قد يحرض حدوث الفشل الكلوي الحاد.
الادوية التي تؤثر على مستوى البوتاسيوم في الدم: يمكن زيادة تأثير نقص بوتاسيوم الدم الناتج عن استخدام هايدروكلوروثيازايد وذلك عند الاستخدام المتزامن مع مدرات البول الاخرى، الكورتيكوسيرويدات، الهرمون الموجه للغدة الكظرية، الأمفوتريسين ب، البنسلين جي، حمض اسيتيل ساليساليت أو مضادات عدم انتظام القلب.
الادوية التي تؤثر على مستوى الصوديوم في الدم: يمكن زيادة تأثير نقص صوديوم الدم الناتج عن استخدام مدرات البول وذلك عند الاستخدام المتزامن مع الأدوية مثل مضادات الاكتئاب، مضادات الذهان أو مضادات الصرع. يوصى الحذر عند اعطاء هذه الأدوية على المدى الطويل.
جليكوسيدات القلب (الديجيتال): قد يشجع نقص بوتاسيوم الدم أو نقص مستوى المغنيسيوم بسبب الثيازيد من ظهور عدم انتظام ضربات القلب التي يسببها الديجيتال.
ادوية علاج مرض السكر: ان الثيازيدات قد تغير من تحمل الجلوكوز. قد يكون من الضروري ضبط جرعة الأنسولين وادوية علاج مرض السكر الفموية بسبب تأثير هايدروكلوروثيازايد في زيادة مستوى السكر.
الادوية المضادة للكولين: يمكن زيادة التوافر الحيوي لمدرات البول نوع الثيازايد عند استعمال مضادات الكولين (مثل الأتروبين، بيبيريدين)، على ما يبدو بسبب انخفاض في حركية الجهاز الهضمي ومعدل تفريغ المعدة. على العكس من ذلك، فان الادوية المنشط للحركية القناة الهضمية مثل سيسابريد قد تقلل من التوافر الحيوي لمدرات البول.
ميثيل دوبا: كانت هناك تقارير في المطبوعات العلمية لحدوث فقر الدم الانحلالي عند الاستخدام المتزامن مع هايدروكلوروثيازايد و ميثيل دوبا.
راتنجات التبادل الأيوني: ينخفض امتصاص ادوية مدرات البول، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، بسبب استخدام الكولسترامين أو الكوليستيبول. ولذلك، ينبغي اعطاء هايدروكلوروثيازايد وراتنج التبادل الأيوني، مع فاصل زمني كبير للحد من التداخلات.
فيتامين د: اعطاء ادوية مدرات البول، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، مع فيتامين (د) أو مع أملاح الكالسيوم قد يحفز ارتفاع الكالسيوم في الدم.
سيكلوسبورين: قد يزيد العلاج المتزامن مع سيكلوسبورين وهايدروكلوروثيازايد من خطر فرط حمض يوريك الدم و مضاعفات النقرس.
أملاح الكالسيوم: قد يؤدي استخدام مدرات البول نوع الثيازايد إلى فرط كالسيوم الدم عن طريق زيادة اعادة امتصاص الكالسيوم الأنبوبي.
الوبيورينول: قد يزيد تزامن اعطاء ادوية مدرات البول (بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد) من حدوث تفاعلات فرط الحساسية لالوبيورينول.
الأمانتادين: قد يزيد تزامن اعطاء ادوية مدرات البول (بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد) من خطر الآثار السلبية الناجمة عن أمانتادين.
ديازوكسيد: قد يعزز تزامن اعطاء ادوية مدرات البول (بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد) من تأثير زيادة مستوى السكر بسبب ديازوكسيد.
مضادات الأورام (مثل سيكلوفوسفاميد، ميثوتريكسات): يمكن لاستخدام ادوية مدرات البول (بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد) أن يقلل من إفراز الكلى للادوية السامة للخلايا وتعزيز آثارها الكابته لنقي العظام.
الكحول، الباربيتورات أو المخدرات: يمكن لاستخدام ادوية مدرات البول المتزامن مع الكحول، الباربيتورات أو المخدرات أن يحفز انخفاض ضغط الدم الوقوفي.
الأمينات رافعة الضغط: قد يقلل هايدروكلوروثيازايد من استجابة الأمينات الرافعة للضغط مثل النورادرينالين. ومع ذلك، فإن الأهمية السريرية لهذه الغاية ليست كافية للحيلولة دون استخدامها.
د. الحمل و الرضاعه
الحمل
نظرا لآلية عمل مثبطات مستقبلات أنجيوتينسين النوع الثاني، لا يمكن استبعاد احتمال حدوث خطر في الجنين. قد ذكر اعطاء مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين (فئة معينة من الادوية المؤثرة على نظام رينين أنجيوتنسين-الالدوستيرون، RAAS) للنساء الحوامل خلال الثلث الثاني والثالث من الجمل تسبب الإصابة والوفاة إلى الجنين النامي. وبالإضافة إلى ذلك، في البيانات السابقة، ارتبط استعمال مثبطات الإنزيم المحول لأنجيوتنسين في الثلث الأول من الحمل مع مخاطر محتملة من العيوب الخلقية. كانت هناك تقارير لحدوث إجهاض ذاتي، قلة السائل الامنيوسي وحدوث خلل كلوي في حديثي الولادة بعد تناول غير مقصود لمادة ڤالسارتان من قبل النساء الحوامل.
يجب عدم استخدام سينيرجي بلس خلال فترة الحمل أو في النساء اللواتي يخططن للحمل. يجب على مقدمي الخدمة الطبية ابلاغ النساء في سن الإنجاب عن المخاطر المحتملة لسينيرجي بلس خلال فترة الحمل. يجب وقف استعمال سينيرجي بلس إذا تأكد الحمل أثناء فترة العلاج.
تعرض الجنين داخل الرحم إلى ادوية مدرات البول، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد، يمكن أن يسبب اليرقان في الأجنة وحديثي الولادة أو نقص الصفيحات الدموية، ويمكن أن تترافق مع ردود فعل سلبية أخرى والتي حدثت في البالغين.
الرضاعة الطبيعية
من غير المعروف ما إذا كان ڤالسارتان و / أو أملوديبين يفرز في حليب الثدي. يفرز ڤالسارتان في حليب المرضعات في الفئران. يفرز هايدروكلوروثيازايد في حليب الثدي. ولذلك يمنع استخدام سينيرجي بلس في النساء اللواتي يرضعن رضاعة طبيعية.
هـ. القيادة واستخدام الآلات
بسبب الآثار السلبية المحتملة، لا بد من توخي الحذر عند استخدام آلات أو القيادة.
عند التبديل من العلاج المزدوج لسينيرجي بلس، فمن المستحسن بدء العلاج باستعمال قرص سينيرجي بلس تؤخذ مرة واحدة يوميا بجرعة 5 ملغم/160 ملغم/12.5ملغم، 10 ملغم / 160 ملغم / 12.5 ملغم و 5 ملغم / 160 ملغم / 25 ملغم، 10 ملغم / 160 ملغم / 25 ملغم أو 10 ملغم / 320 ملغم / 25 ملغم. إن المرضى الذين يتناولون ڤالسارتان، أملوديبين وهايدروكلوروثيازايد على شكل أقراص منفصلة قد يتحولون إلى تناول الجرعة المقابلة من سينيرجي بلس.
يبلغ الحد الأقصى من الجرعة الموصى بها من سينيرجي بلس هي 10ملغم /320ملغم / 25ملغم.
ينبغي أن يؤخذ سينيرجي بلس مع بعض الماء، ولكن يمكن أن يؤخذ مع أو دون الطعام.
توصيات خاصة للجرعة
المرضى المسنين
لا يلزم تعديل الجرعة الابتدائية في المرضى المسنين الذين تتراوح أعمارهم بين 65 سنة فما فوق
لا ينصح باستخدام سينيرجي بلس في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 سنة بسبب عدم وجود بيانات على مدى سلامته وفعاليته.
القصور الكلوي
لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي خفيف الى معتدل (تصفية الكرياتينين ≥ 30 مل / دقيقة).
بسبب وجود هايدروكلوروثيازايد، يمنع استعمال سينيرجي بلس في المرضى الذين يعانون من انقطاع البول، ويجب استخدامها بحذر في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي شديد (معدل تصفية الكرياتينين <30 مل / دقيقة).
الادوية المدرة للبول ليست فعالة كعلاج وحيد في القصور الكلوي الحاد (معدل تصفية الكرياتينين <30 مل / دقيقة) ولكن قد تكون مفيدة في هؤلاء المرضى عند استخدامها بحذر في توليفة مع مدر للبول من المجموعة الحلقية.
القصور الكبدي
بسبب وجود ڤالسارتان، هايدروكلوروثيازايد وأملوديبين، ينبغي توخي الحذر بشكل خاص عند اعطاء سينيرجي بلس في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي أو اضطرابات في المسالك الصفراوية.
أ. إذا تناولت سينيرجي بلس أكثر مما يجب
ليس هناك تجربة حتى الان لفرط الجرعة مع سينيرجي بلس. العرض الرئيسي لفرط الجرعة مع ڤالسارتان هو انخفاض ضغط الدم مع دوخة. قد يؤدي جرعة زائدة مع أملوديبين إلى توسع الأوعية المحيطية المفرط وتسارع دقات القلب ربما يكون لا ارادي. قد تم الإبلاغ عن حدوث انخفاض ضغط الدم الجهازي محتمل و يحتمل أن يكون لفترات طويلة، وقد يتضمن ذلك صدمة مع نتائج قاتلة. قد تسبب فرط جرعة هايدروكلوروثيازايد الى حدوث الغثيان والنعاس، ونقص حجم الدم والاضطرابات الكهارل المرتبطة بعدم انتظام ضربات القلب والتشنجات العضلية.
إذا تم الابتلاع حديثا، يمكن اخذ تحريض القيء أو غسل المعدة بالاعتبار. وقد أظهر اعطاء الفحم المنشط لمتطوعين أصحاء فورا أو خلال ساعتين بعد تناول أملوديبين الى انخفاض امتصاص أملوديبين بشكل ملحوظ.
يجب أن تبدأ الإجراءات الداعمة العامة في جميع حالات الجرعة الزائدة. وقد يشمل هذا الرصد الدقيق، واتخاذ تدابير لتحقيق الاستقرار، لوظيفة القلب والأوعية الدموية.
قد يساعد استخدم مضيق للأوعية في استعادة انسجام الأوعية الدموية وضغط الدم، بشرط عدم وجود مانع لاستخدامه. قد يساعد استخدام غلوكونات الكالسيوم عن طريق الوريد على عكس تأثير حضر قنوات الكالسيوم.
من غير المرجح أن يتم التخلص من كلا من ڤالسارتان وأملوديبين عن طريق غسيل الكلى.
هايدروكلوروثيازايد قابل للديلزة.
مثل جميع الأدوية، يمكن أن يتسبب سينيرجي بلس في احداث آثار جانبية، على الرغم من أن الجميع لا يصاب بها.
تم تقييم مدى سلامة سينيرجي بلس في الجرعة القصوى 10 ملغم / 320 ملغم / 25 ملغم. ولم يبلغ عن أي أحداث سلبية جديدة أو غير متوقعة مع التركيبة الثلاثية بالمقارنة مع الآثار المعروفة من المواد الفعالة الفردية. لم يلاحظ حدوث أي مخاطر أخرى غير تلك المعروفة سابقا مع العلاج طويل الأمد. سينيرجي بلس جيد التحمل بغض النظر عن الجنس أو السن أو العرق.
التواترات
شائعة جدا (≥1 / 10)؛ شائعة (≥1 / 100 إلى <1/10)؛ غير شائعة (≥1 / 1000 إلى <1/100)؛ نادرة (≥1 / 10000 إلى <1/1000)؛ نادرة جدا (<1/10000).
اضطرابات الاستقلاب والتغذية
شائعة: نقص بوتاسيوم الدم.
غير شائعة: فقدان الشهية، وفرط كالسيوم الدم، زيادة الدهون في الدم، فرط حمض يوريك الدم، نقص صوديوم الدم، وزيادة الوزن.
الاضطرابات النفسية
غير شائعة: الأرق، واضطرابات النوم.
اضطرابات الجهاز العصبي
شائعة: دوخة، صداع.
غير شائعة: تناسق غير طبيعي، والدوخة الوضعية، الدوخة الجهدية، خلل التذوق والخمول، خدران، اعتلال الأعصاب المحيطية، والاعتلال العصبي، نعاس، وإغماء.
اضطرابات العين
غير شائعة: الاضطرابات البصرية.
اضطرابات الأذن والمتاهة
غير شائعة: الدوار.
اضطرابات القلب
غير شائعة: تسارع دقات القلب.
اضطرابات الأوعية الدموية
شائعة: انخفاض ضغط الدم.
غير شائعة: انخفاض ضغط الدم الوقوفي، وريدي، التهاب الوريد الخثاري.
اضطرابات الجهاز التنفسي
غير شائعة: السعال، صعوبة التنفس، وتهيج الحلق.
اضطرابات الجهاز الهضمي
شائعة: عسر الهضم.
غير شائعة: ألم في البطن، ألم البطن العلوي، رائحة الفم الكريهة، والإسهال، جفاف الفم والغثيان والقيء.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
غير شائعة: فرط التعرق، حكة.
اضطرابات عضلية هيكلية
غير شائعة: آلام الظهر، تورم المفاصل، تشنج العضلات، وضعف العضلات، وألم عضلي، ألم في الأطراف.
اضطرابات الكلى والمسالك البولية
شائعة: تبوال.
غير شائعة: ارتفاع الكرياتينين في مصل الدم، الفشل الكلوي الحاد.
اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي
غير شائعة: ضعف الانتصاب.
اضطرابات عامة
شائعة: التعب، وذمة.
غير شائعة: تعذر المشي، مشية غير طبيعية، والوهن، وعدم الراحة، الشعور بالضيق، وآلام في الصدر غير القلب.
الفحوصات
غير شائعة: ارتفاع مستويات النيتروجين اليوريا في الدم (BUN) وحمض اليوريك في الدم.
لوحظ تغييرات بسيطة في المعلمات المختبرية مع سينيرجي بلس وكانت متسقة مع آلية عمل الدواء للمواد الفعالة الفردية. وجود ڤالسارتان في التركيبة الثلاثية يخفف من تأثير نقص مستوى البوتاسيوم الناتج من هايدروكلوروثيازايد.
معلومات إضافية عن المواد الفعالة الفردية
وقعت الآثار السلبية التالية، التي لم تلاحظ عند استخدام سينيرجي بلس، خلال فترة العلاج مع المواد الفعالة الفردية:
أملوديبين
اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي
نادرة جدا: نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات الدموية.
اضطرابات الجهاز المناعي
نادرة جدا: فرط الحساسية.
اضطرابات الاستقلاب والتغذية
نادرة جدا: فرط سكر الدم.
غير شائعة: فقدان الوزن.
اضطرابات نفسية
غير شائعة: تقلبات في المزاج.
اضطرابات الجهاز العصبي
غير شائعة: رجفة، انخفاض الحس.
اضطرابات الأذن والمتاهة
غير شائعة: طنين الأذن.
اضطرابات القلب
شائعة. الخفقان.
نادرة جدا: عدم انتظام ضربات القلب (بما في ذلك بطء القلب، عدم انتظام دقات القلب البطيني والرجفان الأذيني)،
احتشاء عضلة القلب.
اضطرابات الأوعية الدموية
شائعة: احمرار.
نادرة جدا: التهاب الأوعية الدموية.
اضطرابات الجهاز التنفسي
غير شائعة: التهاب الأنف.
اضطرابات الجهاز الهضمي
غير شائعة: تغير في عادات الأمعاء.
نادرة جدا: التهاب المعدة، تضخم اللثة، التهاب البنكرياس.
الاضطرابات الكبدية الصفراوية
جدا نادر: زيادة إنزيمات الكبد (بما في ذلك زيادة البيليروبين في الدم)، والتهاب الكبد، ركود صفراوي داخل الكبد، واليرقان.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
غير شائعة: صلع، طفح ظاهر، فرفرية، الطفح الجلدي، وتلون الجلد، تفاعل حساسية للضوء.
نادرة جدا: وذمة وعائية، حمامي متعددة الأشكال، الشرى.
اضطرابات عضلية هيكلية
غير شائعة: آلام مفصلية.
اضطرابات الكلى والمسالك البولية
غير شائعة: اضطراب التبول، التبول الليلي.
اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي
غير شائعة: تثدي الرجل.
اضطرابات عامة
غير شائعة: الألم.
ڤالسارتان
الانتانات والعدوى
شائعة: العدوى الفيروسية.
غير شائعة: عدوى الجهاز التنفسي العلوي ، التهاب البلعوم، التهاب الجيوب الأنفية.
اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي
غير شائعة: العدلات.
نادرة جدا: نقص الصفيحات، وانخفاض في خضاب الدم، وانخفاض في الهيماتوكريت.
اضطرابات الجهاز المناعي
نادرة جدا: فرط الحساسية.
اضطرابات الاستقلاب والتغذية
غير شائعة: زيادة مستوى البوتاسيوم.
اضطرابات نفسية
غير شائعة: انخفاض الغريزة الجنسية.
اضطرابات الجهاز العصبي
شائعة: دوخة الوضعية.
نادرة: خفة الرأس.
اضطرابات القلب
غير شائعة: فشل القلب.
نادرة جدا: عدم انتظام ضربات القلب.
اضطرابات الأوعية الدموية
نادرة جدا: التهاب الأوعية الدموية.
الاضطرابات الكبدية الصفراوية
نادرة جدا: زيادة إنزيمات الكبد (بما في ذلك زيادة البيليروبين في الدم).
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
نادرة جدا: وذمة وعائية، والطفح الجلدي، طفح ظاهر.
اضطرابات عضلية هيكلية
نادرة جدا: آلام مفصلية.
اضطرابات الكلى والمسالك البولية
نادرة جدا: القصور الكلوي
الحمل والظروف المحيطة بالولادة
نادرة جدا: مضاعفات في الجنين.
هايدروكلوروثيازايد
قد تم وصف هايدروكلوروثيازايد على نطاق واسع لسنوات عديدة، وأحيانا في جرعات أعلى من تلك المتوفرة في سينيرجي بلس. الآثار السلبية الإضافية التالية تم الإبلاغ عنها في المرضى الذين يتناولون ادوية مدرات البول لوحدها، بما في ذلك هايدروكلوروثيازايد
اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي
نادرة: نقص الصفيحات، وأحيانا مع فرفرية.
نادرة جدا: نقص الكريات البيض، ندرة المحببات، وهمود نخاع العظام وفقر الدم الانحلالي.
اضطرابات الجهاز المناعي
نادرة جدا: فرط الحساسية.
اضطرابات الاستقلاب والتغذية
شائعة جدا: (وخاصة في الجرعات العالية) نقص بوتاسيوم الدم، وزيادة نسبة الدهون في الدم.
شائعة: نقص صوديوم الدم، نقص مستوى المغنيسيوم وزيادة مستوى حمض اليوريك.
نادرة: فرط كالسيوم الدم، فرط سكر الدم، بيلة سكرية وتفاقم حالة الاستقلاب في مرضى السكري.
نادرة جدا: قلاء بسبب نقص مستوى حمض الهيدروكلوريك.
اضطرابات نفسية
نادرة: الاكتئاب.
اضطرابات الجهاز العصبي
نادرة: الصداع، والدوخة، واضطرابات النوم، والاكتئاب، خدران.
اضطرابات العين
نادرة: القصور البصري.
اضطرابات الأوعية الدموية
شائعة: انخفاض ضغط الدم الوقوفي، التي يمكن أن تتفاقم بفعل الكحول، مواد التخدير أو المهدئات.
اضطرابات القلب
نادرة: عدم انتظام ضربات القلب.
اضطرابات الجهاز التنفسي
نادرة جدا: ألم تنفسي بما في ذلك التهاب رئوي ووذمة رئوية.
اضطرابات الجهاز الهضمي
شائعة: قلة الشهية، والغثيان الخفيف والقيء.
نادرة: عدم راحة في البطن ، والإمساك والإسهال.
نادرة جدا: التهاب البنكرياس.
الاضطرابات الكبدية الصفراوية
نادرة: ركود صفراوي داخل الكبد، واليرقان.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
شائعة: الشرى وغيرها من أشكال الطفح الجلدي.
نادرة: ردود فعل حساسية للضوء.
نادرة جدا: ردود فعل جلدية مثل الذئبة الحمامية الجهازية، اعادة تنشيط الذئبة الحمامية الجلدية، التهاب الأوعية الدموية الناخر و انحلال البشرة السام.
اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي
شائعة: العجز.
الآثار السلبية بتجارب ما بعد تسويق
قد تم تحديد الآثار السلبية التالية استنادا إلى تجربة ما بعد التسويق. لأن الإبلاغ عن هذه الآثار تكون تطوعية من السكان فمن غير المؤكد معرفة حجمها ، و ليس من الممكن دائما تقدير تواترها.
تواتر غير معروف: قصور كلوي حاد، اضطرابات الكلى وفقر الدم اللاتنسجي، حمامي متعددة الأشكال، حمى، تشنج العضلات، وهن، وقصر النظر الحاد وزرق انغلاق الزاوية الحاد.
يحفظ بعيدا عن متناول وبصر الأطفال.
-يحفظ في درجة حرارة لا تتجاوز 30°م، بعيداً عن الرطوبة.
-لا تستخدم أقراص سينيرجي بلس بعد تاريخ انتهاء الصلاحية (تاريخ انتهاء الصلاحية) الذي يرد على العبوة الخارجية. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى آخر يوم من ذلك الشهر.
-لا تستخدم أقراص سينيرجي بلس إذا لاحظت مواصفات علامات التدهور المرئية.
-يجب عدم التخلص من الأدوية عن طريق المياه العادمة أو النفايات المنزلية. اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد مطلوبة. ومن شأن هذه التدابير أن تساعد على حماية البيئة.
المواد الفعالة هي: أملوديبين, ڤالسارتان, هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/320/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 320 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/160/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 12.5 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (5/160/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 5 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (5/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 5 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 12.5 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
السواغات:
سينيرجي بلس (10/320/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (10/160/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (10/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900)، أكسيد الحديد الأصفر و أكسيد الحديد الاحمر .
سينيرجي بلس (5/160/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (5/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم وأوبادراي أبيض (رقم 28900).
المواد الفعالة هي: أملوديبين, ڤالسارتان, هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/320/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 320 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/160/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (10/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 10 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 12.5 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (5/160/25) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 5 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 25 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
سينيرجي بلس (5/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: كل قرص مغلف يحتوي على أملوديبين بيسيلات ما يعادل 5 ملغم أملوديبين، 160 ملغم ڤالسارتان و 12.5 ملغم هايدروكلوروثيازايد.
السواغات:
سينيرجي بلس (10/320/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (10/160/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (10/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900)، أكسيد الحديد الأصفر و أكسيد الحديد الاحمر .
سينيرجي بلس (5/160/25) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم، أوبادراي أبيض (رقم 28900) و أكسيد الحديد الأصفر.
سينيرجي بلس (5/160/12.5) ملغم أقراص مغلفة: سيليلوز دقيق التبلور، بوفيدون متقاطع، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني، إستارات المغنيسيوم وأوبادراي أبيض (رقم 28900).
إم إس فارما السعودية
الرياض ، المملكة العربية السعودية .
info-ksa@mspharma.com
صنعت بواسطة:
المتحدة للصناعات الدوائية الأردن لصالح إم إس فارما – المملكة العربية السعودية
Treatment of essential hypertension as substitution therapy in adult patients whose blood pressure is adequately controlled on the combination of amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide (HCT), taken either as three single-component formulations or as a dual-component and a single-component formulation.
Route of administration: Oral.
Posology
The recommended dose of Senergy® Plus is one tablet per day, to be taken preferably in the morning.
Before switching to Senergy® Plus patients should be controlled on stable doses of the monocomponents taken at the same time. The dose of Senergy® Plus should be based on the doses of the individual components of the combination at the time of switching.
The maximum recommended dose of Senergy® Plus is 10 mg/320 mg/25 mg.
Special populations
Renal impairment
Due to the hydrochlorothiazide component, Senergy® Plus is contraindicated for use in patients with anuria and in patients with severe renal impairment (glomerular filtration rate (GFR)
<30 ml/min/1.73 m2).
No adjustment of the initial dose is required for patients with mild to moderate renal impairment.
Hepatic impairment
Due to the valsartan component, Senergy® Plus is contraindicated in patients with severe hepatic impairment. In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis, the maximum recommended dose is 80 mg valsartan and therefore Senergy® Plus is not suitable in this group of patients. Amlodipine dose recommendations have not been established in patients with mild to moderate hepatic impairment. When switching eligible hypertensive patients with hepatic impairment to Senergy® Plus, the lowest available dose of the amlodipine component should be used.
Heart failure and coronary artery disease
There is limited experience with the use of Senergy® Plus, particularly at the maximum dose, in patients with heart failure and coronary artery disease. Caution is advised in patients with heart failure and coronary artery disease, particularly at the maximum dose of Senergy® Plus, 10 mg/320 mg/25 mg.
Elderly (age 65 years or over)
Caution, including more frequent monitoring of blood pressure, is recommended in elderly patients, particularly at the maximum dose of Senergy® Plus, 10 mg/320 mg/25 mg, since available data in this patient population are limited. When switching eligible elderly hypertensive patients to Senergy® Plus, the lowest available dose of the amlodipine component should be used.
Paediatric population
There is no relevant use of Senergy® Plus in the paediatric population (patients below age 18 years) for the indication of essential hypertension.
Method of administration
Oral use.
Senergy® Plus can be taken with or without food.
The tablets should be swallowed whole with some water, at the same time of the day and preferably in the morning.
The safety and efficacy of amlodipine in hypertensive crisis have not been established.
Sodium- and/or volume-depleted patients
Excessive hypotension, including orthostatic hypotension, was seen in 1.7% of patients treated with the maximum dose of Senergy® Plus (10 mg/320 mg/25 mg) compared to 1.8% of valsartan/hydrochlorothiazide (320 mg/25 mg) patients, 0.4% of amlodipine/valsartan (10 mg/320 mg) patients, and 0.2% of hydrochlorothiazide/amlodipine (25 mg/10 mg) patients in a controlled trial in patients with moderate to severe uncomplicated hypertension.
In sodium-depleted and/or volume-depleted patients, such as those receiving high doses of diuretics, symptomatic hypotension may occur after initiation of treatment with Senergy® Plus. Senergy® Plus should be used only after correction of any pre-existing sodium and/or volume depletion.
If excessive hypotension occurs with Senergy® Plus, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, given an intravenous infusion of normal saline. Treatment can be continued once blood pressure has been stabilised.
Serum electrolyte changes
Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
In the controlled trial of Senergy® Plus, the counteracting effects of valsartan 320 mg and hydrochlorothiazide 25 mg on serum potassium approximately balanced each other in many patients.
In other patients, one or the other effect may be dominant. Periodic determinations of serum electrolytes to detect possible electrolyte imbalance should be performed at appropriate intervals.
Periodic determination of serum electrolytes and potassium in particular should be performed at appropriate intervals to detect possible electrolyte imbalance, especially in patients with other risk factors such as impaired renal function, treatment with other medicinal products or history of prior electrolyte imbalances.
Valsartan
Concomitant use with potassium supplements, potassium-sparing diuretics, salt substitutes containing potassium, or other medicinal products that may increase potassium levels (heparin, etc.) is not recommended. Monitoring of potassium should be undertaken as appropriate.
Hydrochlorothiazide
Treatment with Senergy® Plus should only start after correction of hypokalemia and any coexisting hypomagnesaemia. Thiazide diuretics can precipitate new onset hypokalemia or exacerbate preexisting hypokalemia. Thiazide diuretics should be administered with caution in patients with conditions involving enhanced potassium loss, for example salt-losing nephropathies and prerenal (cardiogenic) impairment of kidney function. If hypokalemia develops during hydrochlorothiazide therapy, Senergy® Plus should be discontinued until stable correction of the potassium balance.
Thiazide diuretics can precipitate new onset hyponatremia and Hypochloraemic alkalosis or exacerbate pre-existing hyponatremia. Hyponatremia, accompanied by neurological symptoms (nausea, progressive disorientation, apathy) has been observed. Treatment with hydrochlorothiazide should only be started after correction of pre-existing hyponatremia. In case severe or rapid hyponatremia develops during Senergy® Plus therapy, the treatment should be discontinued until
normalisation of natraemia.
All patients receiving thiazide diuretics should be periodically monitored for imbalances in electrolytes, particularly potassium, sodium and magnesium.
Renal impairment
Thiazide diuretics may precipitate azotemia in patients with chronic kidney disease. When Senergy® Plus is used in patients with renal impairment periodic monitoring of serum electrolytes (including potassium), creatinine and uric acid serum levels is recommended. Senergy® Plus is contraindicated in patients with severe renal impairment, anuria or undergoing dialysis.
No dose adjustment of Senergy® Plus is required for patients with mild to moderate renal impairment
(GFR ≥30 ml/min/1.73 m2).
Renal artery stenosis
Senergy® Plus should be used with caution to treat hypertension in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis or stenosis to a solitary kidney since blood urea and serum creatinine may increase in such patients.
Kidney transplantation
To date there is no experience of the safe use of Senergy® Plus in patients who have had a recent kidney transplantation.
Hepatic impairment
Valsartan is mostly eliminated unchanged via the bile. The half-life of amlodipine is prolonged and
AUC values are higher in patients with impaired liver function; dose recommendations have not been established. In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis, the maximum recommended dose is 80 mg valsartan, and therefore, Senergy® Plus is not suitable in this group of patients.
Angioedema
Angioedema, including swelling of the larynx and glottis, causing airway obstruction and/or swelling of the face, lips, pharynx, and/or tongue, has been reported in patients treated with valsartan. Some of these patients previously experienced angioedema with other medicinal products including ACE inhibitors. Senergy® Plus should be discontinued immediately in patients who develop angioedema and should not be re-administered.
Heart failure and coronary artery disease/post-myocardial infarction
As a consequence of the inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system, changes in renal function may be anticipated in susceptible individuals. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system, treatment with
ACE inhibitors and angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria and/or progressive azotemia and (rarely) with acute renal failure and/or death. Similar outcomes have been reported with valsartan. Evaluation of patients with heart failure or post-myocardial infarction should always include assessment of renal function.
In a long-term, placebo-controlled study (PRAISE-2) of amlodipine in patients with NYHA (New
York Heart Association Classification) III and IV heart failure of non-ischaemic etiology, amlodipine was associated with increased reports of pulmonary oedema despite no significant difference in the incidence of worsening heart failure as compared to placebo.
Calcium channel blockers, including amlodipine, should be used with caution in patients with congestive heart failure, as they may increase the risk of future cardiovascular events and mortality.
Caution is advised in patients with heart failure and coronary artery disease, particularly at the maximum dose of Senergy® Plus, 10 mg/320 mg/25 mg, since available data in these patient populations is limited.
Aortic and mitral valve stenosis
As with all other vasodilators, special caution is indicated in patients with mitral stenosis or significant aortic stenosis that is not high grade.
Pregnancy
Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) should not be initiated during pregnancy. Unless continued AIIRA therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative antihypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
When pregnancy is diagnosed, treatment with AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Primary hyperaldosteronism
Patients with primary hyperaldosteronism should not be treated with the angiotensin II antagonist valsartan as their renin-angiotensin system is not activated. Therefore, Senergy® Plus is not recommended in this population.
Systemic lupus erythematosus
Thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, have been reported to exacerbate or activate systemic lupus erythematosus.
Other metabolic disturbances
Thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, may alter glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol, triglycerides and uric acid. In diabetic patients dosage adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents may be required.
Due to the hydrochlorothiazide component, Senergy® Plus is contraindicated in symptomatic hyperuricemia. Hydrochlorothiazide may raise the serum uric acid level due to reduced clearance of uric acid and may cause or exacerbate hyperuricemia as well as precipitate gout in susceptible patients.
Thiazides reduce urinary calcium excretion and may cause intermittent and slight elevation of serum calcium in the absence of known disorders of calcium metabolism. Senergy® Plus is contraindicated in patients with hypercalcaemia and should only be used after correction of any pre-existing hypercalcaemia. Senergy® Plus should be discontinued if hypercalcaemia develops during treatment.
Serum levels of calcium should be periodically monitored during treatment with thiazides. Marked hypercalcaemia may be evidence of hidden hyperparathyroidism. Thiazides should be discontinued before carrying out tests for parathyroid function.
Photosensitivity
Cases of photosensitivity reactions have been reported with thiazide diuretics. If photosensitivity reaction occurs during treatment with Senergy® Plus, it is recommended to stop the treatment. If a re-administration of the diuretic is deemed necessary, it is recommended to protect exposed areas to the sun or to artificial UVA.
Acute angle-closure glaucoma
Hydrochlorothiazide, a sulphonamide, has been associated with an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia and acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to a week of treatment initiation.
Untreated acute-angle closure glaucoma can lead to permanent vision loss.
The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatment may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle closure glaucoma may include a history of sulphonamide or penicillin allergy.
General
Caution should be exercised in patients who have shown prior hypersensitivity to other angiotensin II receptor antagonists. Hypersensitivity reactions to hydrochlorothiazide are more likely in patients with allergy and asthma.
Elderly (age 65 years or over)
Caution, including more frequent monitoring of blood pressure, is recommended in elderly patients, particularly at the maximum dose of Senergy® Plus, 10 mg/320 mg/25 mg, since available data in this patient population are limited.
Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
There is evidence that the concomitant use of ACE inhibitors, ARBs or aliskiren increases the risk of hypotension, hyperkalemia and decreased renal function (including acute renal failure). Dual blockade of RAAS through the combined use of ACE inhibitors, ARBs or aliskiren is therefore not recommended.
If dual blockade therapy is considered absolutely necessary, this should only occur under specialist supervision and subject to frequent close monitoring of renal function, electrolytes and blood pressure. ACE inhibitors and ARBs should not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.
No formal interaction studies with other medicinal products have been performed with Senergy® Plus.
Thus, only information on interactions with other medicinal products that are known for the individual active substances is provided in this section.
However, it is important to take into account that Senergy® Plus may increase the hypotensive effect of other antihypertensive agents.
Concomitant use not recommended
Senergy® Plus individual component | Known interactions with the following agents
| Effect of the interaction with other medicinal products
|
Valsartan and HCT | Lithium | Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists including valsartan or thiazides. Since renal clearance of lithium is reduced by thiazides, the risk of lithium toxicity may presumably be increased further with Senergy® Plus. Therefore careful monitoring of serum lithium concentrations is recommended during concomitant use.
|
Valsartan | Potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels | If a medicinal product that affects potassium levels is considered necessary in combination with valsartan, frequent monitoring of potassium plasma levels is advised.
|
Amlodipine | Grapefruit or grapefruit juice
| Administration of amlodipine with grapefruit or grapefruit juice is not recommended as bioavailability may be increased in some patients, resulting in increased blood pressure lowering effects.
|
Caution required with concomitant use
Senergy® Plus individual component | Known interactions with the following agents | Effect of the interaction with other medicinal products |
Amlodipine | CYP3A4 inhibitors (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) | Concomitant use of amlodipine with strong or moderate CYP3A4 inhibitors (protease inhibitors, azole antifungals, macrolides like erythromycin or clarithromycin, verapamil or diltiazem) may give rise to significant increase in amlodipine exposure. The clinical translation of these pharmacokinetic variations may be more pronounced in the elderly. Clinical monitoring and dose adjustment may thus be required. |
CYP3A4 inducers (anticonvulsant agents [e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidone] , rifampicin, Hypericum perforatum [St. John’s wort]) | There is no data available regarding the effect of CYP3A4 inducers on amlodipine. The concomitant use of CYP3A4 inducers (e.g. rifampicin, Hypericum perforatum) may give a lower plasma concentration of amlodipine. Amlodipine should be used with caution together with CYP3A4 inducers. | |
Simvastatin | Co-administration of multiple doses of 10 mg amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone. It is recommended to limit the dose of simvastatin to 20 mg daily in patients on amlodipine. | |
Dantrolene (infusion) | In animals, lethal ventricular fibrillation and cardiovascular collapse are observed in association with hyperkalemia after administration of verapamil and intravenous dantrolene. Due to risk of hyperkalemia, it is recommended that the co-administration of calcium channel blockers such as amlodipine be avoided in patients susceptible to malignant hyperthermia and in the management of malignant hyperthermia.
| |
Valsartan and HCT | Non-steroidal anti-inflammatory Drugs (NSAIDs), including Selective cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2 inhibitors), acetylsalicylic acid (>3 g/day), and nonselective NSAIDs | NSAIDS can attenuate the antihypertensive effect of both angiotensin II antagonists and hydrochlorothiazide when administered simultaneously. Furthermore, concomitant use of Senergy® Plus and NSAIDs may lead to worsening of renal function and an increase in serum potassium. Therefore, monitoring of renal function at the beginning of the treatment is recommended, as well as adequate hydration of the patient. |
Valsartan | Inhibitors of the uptake transporter (rifampicin, ciclosporin) or efflux transporter (ritonavir) | The results of an in vitro study with human liver tissue indicate that valsartan is a substrate of the hepatic uptake transporter OATP1B1 and of the hepatic efflux transporter MRP2. Co-administration of inhibitors of the uptake transporter (rifampicin, ciclosporin) or efflux transporter (ritonavir) may increase the systemic exposure to valsartan. |
HCT | Alcohol, barbiturates or narcotics
| Concomitant administration of thiazide diuretics with substances that also have a blood pressure lowering effect (E.g. by reducing sympathetic central nervous system activity or direct vasodilatation) may potentiate orthostatic hypotension. |
Amantadine
| Thiazides, including hydrochlorothiazide, may increase the risk of adverse reactions caused by amantadine. | |
Anticholinergic agents and other medicinal products affecting gastric motility
| The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, it is anticipated that prokinetic substances such as cisapride may decrease the bioavailability of thiazide-type diuretics. | |
Antidiabetic agents (e.g. insulin and oral antidiabetic agents)
| Thiazides may alter glucose tolerance. Dose adjustment of the antidiabetic medicinal product may be necessary. | |
- Metformin
| Metformin should be used with caution because of the risk of lactic acidosis induced by possible functional renal failure linked to hydrochlorothiazide. | |
Beta blockers and diazoxide
| Concomitant use of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, with beta blockers may increase the risk of hyperglycemia. Thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, may enhance the hyperglycemic effect of diazoxide. | |
Ciclosporin
| Concomitant treatment with ciclosporin may increase the risk of hyperuricemia and gout-type complications. | |
Cytotoxic agents
| Thiazides, including hydrochlorothiazide, may reduce the renal excretion of cytotoxic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate) and potentiate their myelosuppressive effects. | |
Digitalis glycosides
| Thiazide-induced hypokalemia or hypomagnesaemia may occur as undesirable effects, favouring the onset of digitalis-induced cardiac arrhythmias. | |
Iodine contrasting agents
| In case of diuretic-induced dehydration, there is an increased risk of acute renal failure, especially with high doses of iodine products. Patients should be re-hydrated before the administration. | |
Ion exchange resins
| Absorption of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, is decreased by cholestyramine or colestipol. This could result in sub-therapeutic effects of thiazide diuretics. However, staggering the dosage of hydrochlorothiazide and resin such that hydrochlorothiazide is administered at least 4 hours before or 4-6 hours after the administration of resins would potentially minimize the interaction. | |
Medicinal products affecting serum potassium level
| The hypokalemic effect of hydrochlorothiazide may be increased by concomitant administration of kaliuretic diuretics, corticosteroids, laxatives, adrenocorticotropic hormone (ACTH), amphotericin, carbenoxolone, penicillin G and salicylic acid derivatives or antiarrhythmics. If these medicinal products are to be prescribed with the amlodipine /valsartan /hydrochlorothiazide combination, monitoring of potassium plasma levels is advised. | |
Medicinal products affecting serum sodium level
| The hyponatremia effect of diuretics may be intensified by concomitant administration of medicinal products such as antidepressants, antipsychotics, antiepileptics, etc. Caution is indicated in long-term administration of these medicinal products. | |
Medicinal products that could induce torsades de pointes
| Due to the risk of hypokalemia, hydrochlorothiazide should be administered with caution when associated with medicinal products that could induce torsades de pointes, in particular Class Ia and Class III antiarrhythmics and some antipsychotics. | |
Medicinal products used in the treatment of gout (probenecid, sulfinpyrazone and allopurinol)
| Dose adjustment of uricosuric medicinal products may be necessary as hydrochlorothiazide may raise the level of serum uric acid. Increase of dose of probenecid or sulfinpyrazone may be necessary. Co-administration of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, may increase the incidence of hypersensitivity reactions to allopurinol. | |
Methyldopa
| There have been isolated reports of haemolytic anaemia occurring with concomitant use of hydrochlorothiazide and methyldopa. | |
Non-depolarizing skeletal muscle relaxants (e.g. tubocurarine) | Thiazides, including hydrochlorothiazide, potentiate the action of curare derivatives. | |
Other anti-hypertensive medicinal products | Thiazides potentiate the antihypertensive action of other antihypertensive drugs (e.g. guanethidine, methyldopa, beta-blockers, vasodilators, calcium channel blockers, ACE inhibitors, ARBs and Direct Renin Inhibitors [DRIs]). | |
Pressor amines (e.g. noradrenaline, adrenaline)
| Hydrochlorothiazide may reduce the response to pressor amines such as noradrenaline. The clinical significance of this effect is uncertain and not sufficient to preclude their use. | |
Vitamin D and calcium salts | Administration of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide, with vitamin D or with calcium salts may potentiate the rise in serum calcium. Concomitant use of thiazide type diuretics may lead to hypercalcaemia in patients pre-disposed for hypercalcaemia (e.g. hyperparathyroidism, malignancy or vitamin-D-mediated conditions) by increasing tubular calcium reabsorption. |
Dual blockade of the RAAS with ARBs, ACE inhibitors or aliskiren
Clinical trial data have shown that dual blockade of the RAAS through the combined use of ACE inhibitors, ARBs or aliskiren is associated with a higher frequency of adverse events such as hypotension, hyperkalemia and decreased renal function (including acute renal failure) compared to the use of a single RAAS-acting agent
Pregnancy
Amlodipine
The safety of amlodipine in human pregnancy has not been established. Use in pregnancy is only recommended when there is no safer alternative and when the disease itself carries greater risk for the mother and foetus.
Valsartan
The use of Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) is not recommended during the first trimester of pregnancy. The use of AIIRAs is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy. |
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded. Whilst there is no controlled epidemiological data on the risk with Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs), similar risks may exist for this class of drugs. Unless continued AIIRA therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative antihypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy. When pregnancy is diagnosed, treatment with AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Exposure to AIIRA therapy during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, and hyperkalemia).
Should exposure to AIIRAs have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Infants whose mothers have taken AIIRAs should be closely observed for hypotension.
Hydrochlorothiazide
There is limited experience with hydrochlorothiazide during pregnancy, especially during the first trimester. Animal studies are insufficient.
Hydrochlorothiazide crosses the placenta. Based on the pharmacological mechanism of action of hydrochlorothiazide, its use during the second and third trimester may compromise foeto-placental perfusion and may cause foetal and neonatal effects like icterus, disturbance of electrolyte balance and thrombocytopenia.
Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
There is no experience on the use of Senergy® Plus in pregnant women. Based on the existing data with the components, the use of Senergy® Plus is not recommended during first trimester and contraindicated during the second and third trimester of pregnancy
Breast-feeding
No information is available regarding the use of valsartan and/or amlodipine during breast-feeding.
Hydrochlorothiazide is excreted in human milk in small amounts. Thiazides in high doses causing intense diuresis can inhibit milk production. The use of Senergy® Plus during breast-feeding is not recommended. If Senergy® Plus is used during breast-feeding, doses should be kept as low as possible.
Alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
Fertility
There are no clinical studies on fertility.
Valsartan
Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is 6 times the maximum recommended human dose on a mg/m2 basis (calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient).
Amlodipine
Reversible biochemical changes in the head of spermatozoa have been reported in some patients treated by calcium channel blockers. Clinical data are insufficient regarding the potential effect of amlodipine on fertility.
Patients taking Senergy® Plus and driving vehicles or using machines should take into account that dizziness or weariness may occasionally occur.
Amlodipine can have mild or moderate influence on the ability to drive and use machines. If patients taking amlodipine suffer from dizziness, headache, fatigue or nausea the ability to react may be impaired.
Summary of the safety profile
The safety of Senergy® Plus has been evaluated at its maximum dose of 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan in combination with amlodipine and hydrochlorothiazide. Adverse reactions were generally mild and transient in nature and only infrequently required discontinuation of therapy. No significant new or unexpected adverse reactions were observed with triple therapy treatment compared to the known effects of the monotherapy or dual therapy components. Changes in laboratory parameters observed with the combination of Senergy® Plus were minor and consistent with the pharmacological mechanism of action of the monotherapy agents. The presence of valsartan in the triple combination attenuated the hypokalemic effect of hydrochlorothiazide.
Tabulated list of adverse reactions
The following adverse reactions, listed by MedDRA System Organ Class and frequency, concern
Senergy® Plus (amlodipine/valsartan/HCT) and amlodipine, valsartan and HCT individually. Very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to <1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to <1/100); rare (≥ 1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
MedDRA System Organ Class | Adverse reactions | Frequency |
|
|
|
Senergy® Plus | Amlodipine | Valsartan | HCT | ||
Blood and lymphatic system disorders | Agranulocytosis, bone marrow failure | -- | -- | -- | Very rare |
Hemoglobin and hematocrit decreased | -- | -- | Not known | -- | |
Haemolytic anaemia | -- | -- | -- | Very rare | |
Leukopenia | -- | Very rare | -- | Very rare | |
Neutropenia | -- | -- | Not known | -- | |
Thrombocytopenia, sometimes with purpura | -- | Very rare | Not known | Rare | |
Aplastic anaemia | -- | -- | -- | Not known | |
Immune system disorders | Hypersensitivity | -- | Very rare | Not known | Very rare |
Metabolism and nutrition disorders | Anorexia | Uncommon |
| -- | -- |
Hypercalcaemia | Uncommon | -- | -- | Rare | |
Hyperglycemia | -- | Very rare | -- | Rare | |
Hyperlipidemia | Uncommon | -- | -- | -- | |
Hyperuricemia | Uncommon | -- | -- | Common | |
Hypochloraemic alkalosis | -- | -- | -- | Very rare | |
Hypokalemia | Common | -- | -- | Very common | |
Hypomagnesaemia | -- | -- | -- | Common | |
Hyponatremia | Uncommon | -- | -- | Common | |
Worsening of diabetic metabolic state | -- | -- | -- | Rare | |
Psychiatric disorders | Depression | -- | Uncommon | -- | Rare |
Insomnia/sleep disorders | Uncommon | Uncommon | -- | Rare | |
Mood swings | -- | Uncommon | -- |
| |
Confusion | -- | Rare | -- | -- | |
Nervous system disorders | Coordination abnormal | Uncommon | -- | -- | -- |
Dizziness | Common | Common | -- | Rare | |
Dizziness postural, dizziness exertional | Uncommon | -- | -- | -- | |
Dysgeusia | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Extrapyramidal syndrome | -- | Not known | -- | -- | |
Headache | Common | Common | -- | Rare | |
Hypertonia | -- | Very rare | -- | -- | |
Lethargy | Uncommon | -- | -- | -- | |
Paresthesia | Uncommon | Uncommon | -- | Rare | |
Peripheral neuropathy, neuropathy | Uncommon | Very rare | -- | -- | |
Somnolence | Uncommon | Common | -- | -- | |
Syncope | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Tremor | -- | Uncommon | -- | -- | |
Hypoesthesia | -- | Uncommon | -- | -- | |
Eye disorders | Acute angle-closure glaucoma | -- | -- | -- | Not known |
Visual disturbance | -- | Uncommon | -- | -- | |
Visual impairment | Uncommon | Uncommon | -- | Rare | |
Ear and labyrinth disorders | Tinnitus | -- | Uncommon | -- | -- |
Vertigo | Uncommon | -- | Uncommon | -- | |
Cardiac disorders | Palpitations | -- | Common | -- | -- |
Tachycardia | Uncommon | -- | -- | -- | |
Arrhythmias (including bradycardia, ventricular tachycardia, and atrial fibrillation) | -- | Very rare | -- | Rare | |
Myocardial infarction | -- | Very rare | -- | -- | |
Vascular disorders | Flushing | -- | Common | -- | -- |
Hypotension | Common | Uncommon | -- | -- | |
Orthostatic hypotension | Uncommon | -- | -- | Common | |
Phlebitis, thrombophlebitis | Uncommon | -- | -- | -- | |
Vasculitis | -- | Very rare | Not known | -- | |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | Cough | Uncommon | Very rare | Uncommon | -- |
Dyspnoea | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Respiratory distress, pulmonary oedema, pneumonitis | -- | -- | -- | Very rare | |
Rhinitis | -- | Uncommon | -- | -- | |
Throat irritation | Uncommon | -- | -- | -- | |
Gastrointestinal disorders | Abdominal discomfort, abdominal pain upper | Uncommon | Common | Uncommon | Rare |
Breath odour | Uncommon | -- | -- | -- | |
Change of bowel habit | -- | Uncommon | -- | -- | |
Constipation | -- | -- | -- | Rare | |
Decreased appetite | -- | -- | -- | Common | |
Diarrhoea | Uncommon | Uncommon | -- | Rare | |
Dry mouth | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Dyspepsia | Common | Uncommon | -- | -- | |
Gastritis | -- | Very rare | -- | -- | |
Gingival hyperplasia | -- | Very rare | -- | -- | |
Nausea | Uncommon | Common | -- | Common | |
Pancreatitis | -- | Very rare | -- | Very rare | |
Vomiting | Uncommon | Uncommon | -- | Common | |
Hepatobiliary disorders | Liver function test abnormal, including blood bilirubin increase | -- | Very rare** | Not known | -- |
Hepatitis | -- | Very rare | -- | -- | |
Intrahepatic cholestasis, jaundice | -- | Very rare | -- | Rare | |
Skin and subcutaneous tissue disorders | Alopecia | -- | Uncommon | -- |
|
Angioedema | -- | Very rare | Not known | -- | |
Dermatitis bullous | -- | -- | Not known | -- | |
Cutaneous lupus erythematosus-like reactions, reactivation of cutaneous lupus erythematosus | -- | -- | -- | Very rare | |
Erythema multiforme | -- | Very rare | -- | Not known | |
Exanthema | -- | Uncommon | -- | -- | |
Hyperhidrosis | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Photosensitivity reaction* | -- | Very rare | -- | Rare | |
Pruritus | Uncommon | Uncommon | Not known | -- | |
Purpura | -- | Uncommon | -- | Rare | |
Rash | -- | Uncommon | Not known | Common | |
Skin discoloration | -- | Uncommon | -- | -- | |
Urticaria and other forms of rash | -- | Very rare | -- | Common | |
Vasculitis necrotizing and toxic epidermal necrolysis | -- | -- | -- | Very rare | |
Exfoliative dermatitis | -- | Very rare | -- | -- | |
Stevens-Johnson syndrome | -- | Very rare | -- | -- | |
Quincke oedema | -- | Very rare | -- | -- | |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | Arthralgia | -- | Uncommon | -- | -- |
Back pain | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Joint swelling | Uncommon | -- | -- | -- | |
Muscle spasm | Uncommon | Uncommon | -- | Not known | |
Muscular weakness | Uncommon | -- | -- | -- | |
Myalgia | Uncommon | Uncommon | Not known | -- | |
Pain in extremity | Uncommon | -- | -- | -- | |
Ankle swelling | -- | Common | -- | -- | |
Renal and urinary disorders | Blood creatinine increased | Uncommon | -- | Not known | -- |
Micturition disorder |
| Uncommon |
|
| |
Nocturia | -- | Uncommon | -- | -- | |
Pollakiuria | Common | Uncommon |
|
| |
Renal dysfunction | -- | -- | -- | Not known | |
Acute renal failure | Uncommon | -- | -- | Not known | |
Renal failure and impairment | -- | -- | Not known | Rare | |
Reproductive system and breast disorders | Impotence | Uncommon | Uncommon | -- | Common |
Gynaecomastia |
| Uncommon | -- | -- | |
General disorders and administration site conditions | Abasia, gait disturbance | Uncommon | -- | -- | -- |
Asthenia | Uncommon | Uncommon | -- | Not known | |
Discomfort, malaise | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Fatigue | Common | Common | Uncommon | -- | |
Non cardiac chest pain | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Oedema | Common | Common | -- | -- | |
Pain | -- | Uncommon | -- | -- | |
Pyrexia | -- | -- | -- | Not known | |
Investigations | Lipids increased |
| -- |
| Very common |
Blood urea nitrogen increased | Uncommon | -- | -- | -- | |
Blood uric acid increased | Uncommon | -- | -- |
| |
Glycosuria |
|
|
| Rare | |
Blood potassium decreased | Uncommon | -- | -- | -- | |
Blood potassium increased | -- | -- | Not known | -- | |
Weight increase | Uncommon | Uncommon | -- | -- | |
Weight decrease | -- | Uncommon | -- | -- |
* See section 4.4 Photosensitivity
** Mostly consistent with cholestasis
To report any side effect(s):
· Saudi Arabia:
- National Pharmacovigilance & Drug Safety Centre (NPC): · Fax: +966-11-205-7662 · Call NPC at +966-11-2038222, Ext.: 2317-2356-2353-2354-2334-2340. · Toll free phone : 8002490000 · E-mail: npc.drug@sfda.gov.sa · Website: www.sfda.gov.sa/npc |
- Other GCC States:
Please contact the relevant competent authority. |
Symptoms
There is no experience of overdose with Senergy® Plus. The major symptom of overdose with valsartan is possibly pronounced hypotension with dizziness. Overdose with amlodipine may result in excessive peripheral vasodilation and, possibly, reflex tachycardia. Marked and potentially prolonged systemic hypotension, including shock with fatal outcome, have been reported with amlodipine.
Treatment
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Clinically significant hypotension due to Senergy® Plus overdose calls for active cardiovascular support, including frequent monitoring of cardiac and respiratory function, elevation of extremities, and attention to circulating fluid volume and urine output. A vasoconstrictor may be helpful in restoring vascular tone and blood pressure, provided that there is no contraindication to its use.
Intravenous calcium gluconate may be beneficial in reversing the effects of calcium channel blockade.
Amlodipine
If ingestion is recent, induction of vomiting or gastric lavage may be considered. Administration of activated charcoal to healthy volunteers immediately or up to two hours after ingestion of amlodipine has been shown to significantly decrease amlodipine absorption. Amlodipine is unlikely to be removed by hemodialysis.
Valsartan
Valsartan is unlikely to be removed by hemodialysis.
Hydrochlorothiazide
Overdose with hydrochlorothiazide is associated with electrolyte depletion (hypokalemia, Hypochloraemic) and hypovolemia resulting from excessive diuresis. The most common signs and symptoms of overdose are nausea and somnolence. Hypokalemia may result in muscle spasms and or accentuate arrhythmia associated with the concomitant use of digitalis glycosides or certain anti-arrhythmic medicinal products.
The degree to which hydrochlorothiazide is removed by hemodialysis has not been established.
Pharmacotherapeutic group: Agents acting on the renin-angiotensin system, angiotensin II antagonists, other combinations, ATC code: C09DX01.
Mechanism of action
Senergy® Plus combines three antihypertensive compounds with complementary mechanisms to control blood pressure in patients with essential hypertension: amlodipine belongs to the calcium antagonist class and valsartan to the angiotensin II antagonist class of medicines and hydrochlorothiazide belongs to the thiazide diuretics class of medicines. The combination of these substances has an additive antihypertensive effect.
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Clinical efficacy and safety
Senergy® Plus was studied in a double-blind, active controlled study in hypertensive patients. A total of 2,271 patients with moderate to severe hypertension (mean baseline systolic/diastolic blood pressure was 170/107 mmHg) received treatments of amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrochlorothiazide 320 mg/25 mg, amlodipine/valsartan
10 mg/320 mg, or hydrochlorothiazide/amlodipine 25 mg/10 mg. At study initiation patients were assigned lower doses of their treatment combination and were titrated to their full treatment dose by week 2.
At week 8, the mean reductions in systolic/diastolic blood pressure were 39.7/24.7 mmHg with
Senergy® Plus, 32.0/19.7 mmHg with valsartan/hydrochlorothiazide, 33.5/21.5 mmHg with amlodipine/valsartan, and 31.5/19.5 mmHg with amlodipine/hydrochlorothiazide. The triple combination therapy was statistically superior to each of the three dual combination treatments in reduction of diastolic and systolic blood pressures. The reductions in systolic/diastolic blood pressure with Senergy® Plus were 7.6/5.0 mmHg greater than with valsartan/hydrochlorothiazide,
6.2/3.3 mmHg greater than with amlodipine/valsartan, and 8.2/5.3 mmHg greater than with amlodipine/hydrochlorothiazide. The full blood pressure lowering effect was achieved 2 weeks after being on their maximal dose of Senergy® Plus. Statistically greater proportions of patients achieved blood pressure control (<140/90 mmHg) with Senergy® Plus (71%) compared to each of the three dual combination therapies (45-54%) (p<0.0001).
In a subgroup of 283 patients focusing on ambulatory blood pressure monitoring, clinically and statistically superior reductions in 24-hour systolic and diastolic blood pressures were observed with the triple combination compared to valsartan/hydrochlorothiazide, valsartan/amlodipine, and hydrochlorothiazide/amlodipine.
Amlodipine
Mechanism of action
The amlodipine component of Senergy® Plus inhibits the transmembrane entry of calcium ions into cardiac and vascular smooth muscle. The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect on vascular smooth muscle, causing reductions in peripheral vascular resistance and in blood pressure.
Pharmacodynamic effects
Amlodipine binds to both dihydropyridine and non-dihydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle and vascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels.
Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation, resulting in a reduction of supine and standing blood pressures. These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing.
Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients.
In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and increases in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow, without change in filtration fraction or proteinuria.
As with other calcium channel blockers, hemodynamic measurements of cardiac function at rest and during exercise (or pacing) in patients with normal ventricular function treated with amlodipine have generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume. In hemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in the therapeutic dose range to intact animals and humans, even when co-administered with beta blockers to humans.
Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or humans. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.
Amlodipine has been studied in patients with chronic stable angina, vasospastic angina and angiographically documented coronary artery disease.
Clinical efficacy and safety
Use in patients with hypertension
A randomised double-blind morbidity-mortality study called the Antihypertensive and Lipid-
Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) was performed to compare newer therapies: amlodipine 2.5-10 mg/day (calcium channel blocker) or Lisinopril 10-40 mg/day (ACE inhibitor) as first-line therapies to that of the thiazide-diuretic, chlorthalidone 12.5-25 mg/day in mild to moderate hypertension.
A total of 33,357 hypertensive patients aged 55 or older were randomised and followed for a mean of
4.9 years. The patients had at least one additional coronary heart disease risk factor, including: previous myocardial infarction or stroke (>6 months prior to enrollment) or documentation of other atherosclerotic cardiovascular disease (overall 51.5%), type 2 diabetes (36.1%), high density lipoprotein - cholesterol <35 mg/dl or <0.906 mmol/l (11.6%), left ventricular hypertrophy diagnosed by electrocardiogram or echocardiography (20.9%), current cigarette smoking (21.9%).
The primary endpoint was a composite of fatal coronary heart disease or non-fatal myocardial infarction. There was no significant difference in the primary endpoint between amlodipine-based therapy and chlorthalidone-based therapy: risk ratio (RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Among secondary endpoints, the incidence of heart failure (component of a composite combined cardiovascular endpoint) was significantly higher in the amlodipine group as compared to the chlorthalidone group (10.2% versus 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p<0.001). However, there was no significant difference in all-cause mortality between amlodipine-based therapy and chlorthalidone-based therapy RR 0.96 95% CI [0.89-1.02] p=0.20.
Valsartan
Mechanism of action
Valsartan is an orally active, potent and specific angiotensin II receptor antagonist. It acts selectively on the receptor subtype AT1, which is responsible for the known actions of angiotensin II.
Clinical efficacy and safety
Administration of valsartan to patients with hypertension results in a drop in blood pressure without affecting pulse rate.
In most patients, after administration of a single oral dose, onset of antihypertensive activity occurs within 2 hours, and the peak drop in blood pressure is achieved within 4-6 hours. The antihypertensive effect persists over 24 hours after administration. During repeated administration, the maximum reduction in blood pressure with any dose is generally attained within 2-4 weeks.
Hydrochlorothiazide
Mechanism of action
The site of action of thiazide diuretics is primarily in the renal distal convoluted tubule. It has been shown that there is a high-affinity receptor in the renal cortex as the primary binding site for the thiazide diuretic action and inhibition of NaCl transport in the distal convoluted tubule. The mode of action of thiazides is through inhibition of the Na+Cl- symporter perhaps by competing for the Cl- site, thereby affecting electrolyte reabsorption mechanisms: directly increasing sodium and chloride excretion to an approximately equal extent, and indirectly, by this diuretic action, reducing plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, aldosterone secretion and urinary potassium loss, and a decrease in serum potassium.
Paediatric population
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with
Senergy® Plus in all subsets of the paediatric population in essential hypertension.
Linearity
Amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide exhibit linear pharmacokinetics.
Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
Following oral administration of Senergy® Plus in normal healthy adults, peak plasma concentrations of amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide are reached in 6-8 hours, 3 hours, and 2 hours, respectively. The rate and extent of absorption of amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide from
Senergy® Plus are the same as when administered as individual dosage forms.
Amlodipine
Absorption
After oral administration of therapeutic doses of amlodipine alone, peak plasma concentrations of amlodipine are reached in 6-12 hours. Absolute bioavailability has been calculated as between 64% and 80%. Amlodipine bioavailability is unaffected by food ingestion.
Distribution
Volume of distribution is approximately 21 l/kg. In vitro studies with amlodipine have shown that approximately 97.5% of circulating drug is bound to plasma proteins.
Biotransformation
Amlodipine is extensively (approximately 90%) metabolised in the liver to inactive metabolites.
Elimination
Amlodipine elimination from plasma is biphasic, with a terminal elimination half-life of approximately 30 to 50 hours. Steady-state plasma levels are reached after continuous administration for 7-8 days. Ten percent of original amlodipine and 60% of amlodipine metabolites are excreted in urine.
Valsartan
Absorption
Following oral administration of valsartan alone, peak plasma concentrations of valsartan are reached in 2-4 hours. Mean absolute bioavailability is 23%. Food decreases exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (Cmax) by about 50%, although from about
8 h post dosing plasma valsartan concentrations are similar for the fed and fasted groups. This reduction in AUC is not, however, accompanied by a clinically significant reduction in the therapeutic effect, and valsartan can therefore be given either with or without food.
Distribution
The steady-state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is about 17 litres, indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (94-97%), mainly serum albumin.
Biotransformation
Valsartan is not transformed to a high extent as only about 20% of dose is recovered as metabolites. A hydroxy metabolite has been identified in plasma at low concentrations (less than 10% of the valsartan AUC). This metabolite is pharmacologically inactive.
Elimination
Valsartan shows multiexponential decay kinetics (t½α <1 h and t½ß about 9 h). Valsartan is primarily eliminated in faeces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose), mainly as unchanged drug.
Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 l/h and its renal clearance is 0.62 l/h (about 30% of total clearance). The half-life of valsartan is 6 hours.
Hydrochlorothiazide
Absorption
The absorption of hydrochlorothiazide, after an oral dose, is rapid (Tmax about 2 hours). The increase in mean AUC is linear and dose proportional in the therapeutic range.
The effect of food on hydrochlorothiazide absorption, if any, has little clinical significance. Absolute bioavailability of hydrochlorothiazide is 70% after oral administration.
Distribution
The apparent volume of distribution is 4-8 l/kg. Circulating hydrochlorothiazide is bound to serum proteins (40-70%), mainly serum albumin. Hydrochlorothiazide also accumulates in erythrocytes at approximately 3 times the level in plasma.
Biotransformation
Hydrochlorothiazide is eliminated predominantly as unchanged compound.
Elimination
Hydrochlorothiazide is eliminated from plasma with a half-life averaging 6 to 15 hours in the terminal elimination phase. There is no change in the kinetics of hydrochlorothiazide on repeated dosing, and accumulation is minimal when dosed once daily. More than 95% of the absorbed dose is being excreted as unchanged compound in the urine. The renal clearance is composed of passive filtration and active secretion into the renal tubule.
Special populations
Paediatric patients (age below 18 years)
No pharmacokinetic data are available in the paediatric population.
Elderly (age 65 years or over)
Time to peak plasma amlodipine concentrations is similar in young and elderly patients. In elderly patients, amlodipine clearance tends to decline, causing increases in the area under the curve (AUC) and elimination half-life. Mean systemic AUC of valsartan is higher by 70% in the elderly than in the young, therefore caution is required when increasing the dosage.
Systemic exposure to valsartan is slightly elevated in the elderly as compared to the young, but this has not been shown to have any clinical significance.
Limited data suggest that the systemic clearance of hydrochlorothiazide is reduced in both healthy and hypertensive elderly subjects compared to young healthy volunteers.
Since the three components are equally well tolerated in younger and elderly patients, normal dose regimens are recommended.
Renal impairment
The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. As expected for a compound where renal clearance accounts for only 30% of total plasma clearance, no correlation was seen between renal function and systemic exposure to valsartan.
Patients with mild to moderate renal impairment may therefore receive the usual initial dose.
In the presence of renal impairment, mean peak plasma levels and AUC values of hydrochlorothiazide are increased and the urinary excretion rate is reduced. In patients with mild to moderate renal impairment, a 3-fold increase in hydrochlorothiazide AUC has been observed. In patients with severe renal impairment an 8-fold increase in AUC has been observed. Senergy® Plus is contraindicated in patients with severe renal impairment, anuria or undergoing dialysis.
Hepatic impairment
Very limited clinical data are available regarding amlodipine administration in patients with hepatic impairment. Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine with resulting increase of approximately 40–60% in AUC. On average, in patients with mild to moderate chronic liver disease, exposure (measured by AUC values) to valsartan is twice that found in healthy volunteers (matched by age, sex and weight). Due to the valsartan component, Senergy® Plus is contraindicated in patients with hepatic impairment.
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
In a variety of preclinical safety studies conducted in several animal species with amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide, valsartan/hydrochlorothiazide, amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Senergy® Plus), there was no evidence of systemic or target organ toxicity that would adversely affect the development of Senergy® Plus for clinical use in humans.
Preclinical safety studies of up to 13 weeks in duration were conducted with amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in rats. The combination resulted in expected reduction of red blood cell mass (erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, and reticulocytes), increase in serum urea, increase in serum creatinine, increase in serum potassium, juxtaglomerular (JG) hyperplasia in the kidney and focal erosions in the glandular stomach in rats. All these changes were reversible after a 4-week recovery period and were considered to be exaggerated pharmacological effects.
The amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide combination was not tested for genotoxicity or carcinogenicity as there was no evidence of any interaction between these substances, which have been on the market for a long time. However, amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide have been tested individually for genotoxicity and carcinogenicity with negative results.
Amlodipine
Reproductive toxicology
Reproductive studies in rats and mice have shown delayed date of delivery, prolonged duration of labor and decreased pup survival at dosages approximately 50 times greater than the maximum recommended dosage for humans based on mg/kg.
Impairment of fertility
There was no effect on the fertility of rats treated with amlodipine (males for 64 days and females
14 days prior to mating) at doses up to 10 mg/kg/day (8 times* the maximum recommended human dose of 10 mg on a mg/m2 basis). In another rat study in which male rats were treated with amlodipine Besylate for 30 days at a dose comparable with the human dose based on mg/kg, decreased plasma follicle-stimulating hormone and testosterone were found as well as decreases in sperm density and in the number of mature spermatids and Sertoli cells.
Carcinogenesis, mutagenesis
Rats and mice treated with amlodipine in the diet for two years, at concentrations calculated to provide daily dosage levels of 0.5, 1.25, and 2.5 mg/kg/day showed no evidence of carcinogenicity.
The highest dose (for mice, similar to, and for rats twice* the maximum recommended clinical dose of
10 mg on a mg/m2 basis) was close to the maximum tolerated dose for mice but not for rats.
Mutagenicity studies revealed no drug related effects at either the gene or chromosome levels.
* Based on patient weight of 50 kg
Valsartan
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction and development.
In rats, maternally toxic doses (600 mg/kg/day) during the last days of gestation and lactation led to lower survival, lower weight gain and delayed development (pinna detachment and ear-canal opening) in the offspring (see section 4.6). These doses in rats (600 mg/kg/day) are approximately 18 times the maximum recommended human dose on a mg/m2 basis (calculations assume an oral dose of
320 mg/day and a 60-kg patient).
In non-clinical safety studies, high doses of valsartan (200 to 600 mg/kg body weight) caused in rats reduction of red blood cell parameters (erythrocytes, hemoglobin, hematocrit) and evidence of changes in renal hemodynamics (slightly raised blood urea nitrogen, and renal tubular hyperplasia and basophilia in males). These doses in rats (200 and 600 mg/kg/day) are approximately 6 and
18 times the maximum recommended human dose on a mg/m2 basis (calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient).
In marmosets at comparable doses, the changes were similar though more severe, particularly in the kidney where the changes developed to a nephropathy including raised blood urea nitrogen and creatinine.
Hypertrophy of the renal juxtaglomerular cells was also seen in both species. All changes were considered to be caused by the pharmacological action of valsartan which produces prolonged hypotension, particularly in marmosets. For therapeutic doses of valsartan in humans, the hypertrophy of the renal juxtaglomerular cells does not seem to have any relevance.
Microcrystalline Cellulose |
Crosspovidone |
Colloidal silicon dioxide |
Magnesium Stearate |
Opadry White OY-L (28900) |
Yellow iron oxide |
Not applicable.
Don’t store above 30oC, protect from moisture
Senergy® Plus (10/160/25) mg Tablets are packed in Aluminum /Aluminum blister then packed in cardboard cartons with a multi folded leaflet.
Pack size: 30 F/C Tablets
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
